Enterocolitis usus pada bayi baru lahir: necrotizing, ulseratif

Enterocolitis pada bayi baru lahir tidak begitu biasa, tetapi komplikasinya sangat serius dan kanak-kanak mungkin menderita sepanjang hayat. Adalah sangat penting untuk mengetahui punca utama penyakit dan mencegah enterocolitis. Rawatan patologi ini termasuk beberapa peringkat dan membayangkan keanehan diet kanak-kanak pada masa akan datang.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Statistik mengenai kelaziman enterocolitis pada bayi baru lahir menunjukkan bahawa patologi ini berlaku dalam kurang daripada 2% bayi jangka penuh yang sihat, tetapi lebih daripada 95% kes patologi ini adalah bayi pramatang dengan berat badan yang rendah dan sangat rendah. Kedua-dua faktor pramatang dan berat badan memainkan peranan penting dalam perkembangan enterocolitis, kerana semakin rendah penunjuk ini, semakin kerap bayi tersebut mengalami kerosakan usus. Di kalangan kanak-kanak yang berada di unit rawatan rapi, kira-kira 7% kemudiannya mungkin mengalami enterocolitis.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Punca enterocolitis pada bayi baru lahir.

Penyebab enterocolitis pada bayi baru lahir tidak terhad kepada beberapa mata, tetapi secara berterusan dikaitkan dengan patogenesis penyakit. Penyebab enterocolitis yang paling ketara boleh dianggap sebagai populasi usus dengan mikroorganisma patogen. Dalam keadaan normal, usus bayi baru lahir yang sihat mula dijajah dengan mikroorganisma beberapa jam selepas kelahiran. Apabila anak dilahirkan sihat, dia diletakkan di atas perut ibunya untuk bersentuhan dengan kulitnya. Momen ini sangat penting, kerana ini adalah faktor dalam penjajahan kulit dan membran mukus kanak-kanak dengan flora yang bermanfaat. Pada kulit ibu terdapat bakteria yang biasa kepada kanak-kanak, yang membantu untuk menjajah bukan sahaja kulit, tetapi juga usus. Bakteria ini memasuki usus dan merupakan yang pertama menjajahnya. Dalam beberapa hari pertama, mikroorganisma coccal dikesan pada kanak-kanak dalam kuantiti yang kecil. Sudah selepas tiga hari, kerana permulaan penyusuan, lactobacilli dan bifidoflora muncul di dalam usus. Apabila bercakap tentang bayi pramatang, fasa penjajahan ini terganggu. Pada masa yang sama, banyak mikroorganisma patogen muncul di dalam usus. Mereka datang dari cecair amniotik, persekitaran luaran, dan juga dari sentuhan dengan instrumen perubatan dan flora hospital. Secara beransur-ansur, mikroorganisma ini membiak dan terdapat lebih banyak cocci dan bacilli patogenik. Mereka menyebabkan proses keradangan dalam mukosa usus, yang merebak ke semua bahagian usus. Lagipun, pada bayi yang baru lahir, proses keradangan tidak boleh dihadkan kerana kelemahan perlindungan tempatan dan sistemik.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Faktor-faktor risiko

Penyebab sedemikian boleh berkembang dengan latar belakang pelbagai faktor. Faktor risiko utama untuk perkembangan enterocolitis pada bayi baru lahir adalah seperti berikut:

• hipoksia dan asfiksia bayi baru lahir membawa kepada kegagalan peredaran darah dalam semua organ;
• kecacatan kongenital dan penyakit paru-paru yang disertai dengan gangguan pertukaran gas yang berterusan;
• kejutan hipovolemik dan hipotensi mengurangkan tekanan dalam arteri mesenterik superior dan meningkatkan iskemia usus;
• kelahiran sungsang dan kehamilan berganda meningkatkan risiko pramatang;
• keadaan hemolitik yang teruk dan pembedahan transfusi pertukaran;
• kecacatan jantung kongenital dengan output jantung yang tidak mencukupi mengurangkan bekalan darah ke usus;
• anomali usus kongenital, halangan usus kongenital, penyakit Hirschsprung;
• tempoh selepas operasi dengan campur tangan pada organ dan sistem lain;
• kehamilan yang rumit dengan gestosis yang teruk, kekurangan fetoplacental kronik;
• polisitemia;
• penggunaan ubat-ubatan tertentu.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Patogenesis

Patogenesis enterocolitis pada bayi baru lahir tidak terhad kepada proses keradangan yang mudah di dalam usus. Pelanggaran pemakanan normal adalah salah satu pautan dalam patogenesis perubahan nekrotik. Lagipun, kanak-kanak yang sihat cukup bulan cenderung untuk disusukan dengan segera. Sekiranya kanak-kanak itu pramatang, mukosa usus tidak boleh segera menerima pemakanan enteral dan permulaan awal pemakanan sedemikian boleh meningkatkan perubahan keradangan. Dan ini boleh menjadi salah satu sebab penting untuk perkembangan enterocolitis dan peningkatan perubahan keradangan.

Perubahan iskemia adalah penyebab penting ketiga enterocolitis. Peredaran darah yang tidak mencukupi dalam arteri usus membawa kepada gangguan epitelialisasi normal mukosa usus. Iskemia sedemikian meningkatkan lagi keradangan dan mengekalkan perubahan nekrotik dalam enterocolitis.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Gejala enterocolitis pada bayi baru lahir.

Tanda-tanda pertama enterocolitis mungkin muncul pada minggu kedua kehidupan bayi, tetapi mereka mungkin juga pertama kali muncul dalam tiga bulan pertama. Segala-galanya bergantung pada usia intrauterin kanak-kanak - semakin kecil kanak-kanak dan beratnya, semakin lama patologi berkembang.

Bergantung pada perjalanan proses, terdapat pelbagai jenis enterocolitis: enterocolitis fulminant, subakut dan akut. Tahap perkembangan bergantung pada jenis ini dan gejala juga merupakan ciri jenis patologi yang berasingan.

Gejala enterocolitis pada bayi baru lahir dengan aliran kilat berkembang dengan cepat. Segala-galanya bermula pada hari ke-3-5 kehidupan kanak-kanak. Sebagai peraturan, lesi sedemikian mudah terdedah kepada kanak-kanak dengan patologi kongenital atau penyakit usus. Keseluruhan gambaran klinikal berkembang sangat cepat - lebih 5 hari - yang selalunya membawa kepada hasil yang membawa maut.

Enterocolitis akut berkembang selama beberapa hari dan mempunyai peringkat berturut-turut. Pada peringkat pertama, mukosa usus kawasan tertentu terjejas. Di kawasan usus ini, keradangan berlaku dengan kesukaran dalam peredaran darah ke seluruh usus, yang meningkatkan iskemia. Kemudian proses merebak ke kawasan distal usus, yang meningkatkan manifestasi klinikal. Pada peringkat terakhir, kawasan nekrotik terbentuk di sepanjang keseluruhan usus, yang membawa kepada perforasi.

Enterocolitis nekrotik pada bayi baru lahir berkembang dengan latar belakang proses keradangan jangka panjang dalam usus. Gejala pertama muncul pada kanak-kanak dalam bentuk gangguan pencernaan. Muntah adalah gejala yang paling biasa dalam patologi ini. Kanak-kanak itu tidak mencerna makanan dan memuntahkan hampir segala-galanya. Sebarang penyusuan berakhir dengan muntah yang berlimpah dari semua makanan yang dimakan. Oleh kerana terdapat proses keradangan, terdapat juga manifestasi sistemik - suhu badan mungkin meningkat. Tetapi kanak-kanak tidak selalu bertindak balas dengan gejala sedemikian, jadi ia bukan yang utama. Najis terganggu dalam bentuk cirit-birit. Ia mempunyai sifat mukopurulen, dan kemudian, dengan kerosakan besar-besaran pada membran mukus, jalur-jalur darah mungkin muncul.

Keradangan sengit di dalam usus mengganggu penyerapan nutrien, jadi kanak-kanak tidak mendapat berat badan, dan akhirnya kehilangannya. Dia enggan makan, kerana proses pencernaan membawanya banyak sensasi yang tidak menyenangkan. Perut sentiasa kembung, kolik mengganggu dan oleh itu bayi yang baru lahir berubah-ubah. Selalunya perut terasa keras dan tidak bertindak balas terhadap palpasi.

Kursus subakut penyakit ini dicirikan oleh peningkatan beransur-ansur dalam gejala ini. Episod kembung perut mungkin berkala, dan kanak-kanak mungkin tidak mendapat berat badan dengan baik. Dengan proses keradangan jangka panjang sedemikian, halangan usus mungkin berkembang.

Enterocolitis ulseratif pada bayi baru lahir berkembang dengan latar belakang proses keradangan jangka panjang, dan pada masa yang sama, ulser dengan kedalaman yang berbeza-beza terbentuk pada kawasan terhad membran mukus, yang kemudiannya boleh berlubang.

Selalunya berlaku bahawa perubahan ulseratif dan keradangan tidak dinyatakan, dan hanya kerosakan berjangkit yang berlaku. Ejen penyebab keradangan sedemikian paling kerap adalah staphylococcus. Enterocolitis staphylococcal pada bayi baru lahir dicirikan oleh gambaran klinikal lesi berjangkit pada usus. Dalam kes ini, gejala ciri-ciri sebarang jangkitan usus berlaku - muntah, cirit-birit, dehidrasi, penyerapan terjejas dan penurunan berat badan.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Komplikasi dan akibatnya

Akibat enterocolitis boleh menjadi sangat serius, kerana perforasi usus adalah salah satu manifestasi yang paling biasa. Diagnosis dan rawatan yang tidak tepat pada masanya boleh menyebabkan kematian. Kanak-kanak selepas enterocolitis mempunyai tahap pemulihan yang sangat sukar, kerana keadaan normal usus terganggu, dan flora yang diperlukan tidak ada untuk masa yang lama. Ini ditunjukkan oleh gangguan fungsi yang berterusan pada kanak-kanak dalam tempoh neonatal dan semasa tahun pertama kehidupan. Sekiranya terdapat campur tangan pembedahan pada usus, maka komplikasi yang kerap boleh menjadi proses pelekat, yang kemudiannya membawa kepada perkembangan halangan usus.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Diagnostik enterocolitis pada bayi baru lahir.

Diagnostik tepat pada masanya membolehkan untuk menentukan taktik rawatan dalam masa dan mencegah perkembangan komplikasi. Oleh itu, diagnostik terawal adalah tugas utama.

Oleh kerana kebanyakan kes enterocolitis nekrotik ulseratif pada bayi baru lahir berlaku pada bayi pramatang, kanak-kanak tersebut masih berada di unit rawatan rapi. Oleh itu, diagnostik harus bermula di sana, dengan pemeriksaan menyeluruh kanak-kanak dan pemeriksaannya semasa pemerhatian dinamik setiap tiga jam.

Gejala yang mungkin mencadangkan kerosakan usus ialah muntah, cirit-birit, dan kembung perut. Perut keras semasa pemeriksaan dan palpasi, menyebabkan ketidakselesaan kepada bayi.

Ujian tidak membenarkan untuk menentukan dengan tepat patologi dan penyetempatannya. Oleh itu, diagnostik instrumental enterocolitis dalam kes ini adalah keutamaan dalam diagnostik.

Diagnostik radiografi dan ultrasound adalah kaedah keutamaan dalam mendiagnosis enterocolitis pada bayi baru lahir.

Radiografi langsung membolehkan kita menentukan beberapa gejala ciri enterocolitis. Apabila hanya penyusupan dan keradangan membran mukus berlaku, kita boleh menentukan peningkatan pneumatisasi gelung usus, pembesaran hati akibat peredaran darah terjejas, dan pengembangan tidak sama rata pelbagai bahagian.

Apabila perubahan dalam usus disertai dengan iskemia, bahagian tertentu gelung usus mungkin menjadi tidak bergerak akibat perubahan mendalam pada dindingnya. Dalam kes ini, dalam kedudukan sisi pada radiograf, gelung ini akan menjadi tidak bergerak, serta dalam unjuran langsung.

Jika radiografi diagnostik dilakukan pada peringkat kerosakan dinding dalam, maka pneumatisasi meliputi semua kawasan usus. Dan walaupun di dinding usus, kawasan gas boleh dikenal pasti apabila ia memasuki rongga perut melalui dinding. Pada peringkat pembentukan perforasi dalam enterocolitis, udara dari usus memasuki rongga perut dan ditentukan pada radiograf yang sudah berada di kawasan hati.

Diagnostik ultrabunyi, sebagai tambahan kepada peningkatan kandungan udara, membolehkan seseorang menentukan penebalan dinding usus. Untuk enterocolitis, simptom echographic yang paling berterusan ialah kehadiran gelung usus yang diregangkan dengan kandungan cecair. Pada peringkat awal, ini mungkin satu-satunya gejala yang membolehkan seseorang mendiagnosis enterocolitis. Tanda kemerosotan dalam keadaan kanak-kanak mungkin pelebaran vena portal dan pengesanan udara di sana mengikut keputusan pemeriksaan ultrasound.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Diagnosis pembezaan

Diagnostik pembezaan enterocolitis perlu dijalankan apabila gejala pertama muncul, kerana ia mungkin serupa dengan penyakit lain. Adalah sangat penting untuk membezakan enterocolitis daripada anomali usus kongenital, penyakit Hirschsprung, halangan usus kongenital atau diperolehi, intususepsi usus.

Penyakit Hirschsprung adalah ketiadaan hujung saraf dalam mukosa usus. Dalam tempoh neonatal, manifestasi utama penyakit ini mungkin cirit-birit yang digabungkan dengan gejala halangan usus berfungsi.

Gejala ciri penyakit ini adalah serupa dengan enterocolitis: sembelit bergantian dengan najis biasa atau cirit-birit (disebabkan penambahan enterocolitis), muntah, dan mabuk. Dengan perjalanan penyakit ini, sindrom cirit-birit yang berterusan agak tipikal, tetapi tidak ada perubahan nekrotik yang ketara dalam usus, seperti dengan enterocolitis. Juga tiada proses keradangan dalam usus dengan penyakit Hirschsprung, dan tidak mungkin untuk mengasingkan sebarang mikroorganisma patogen semasa pemeriksaan bakteriologi.

Putaran usus yang tidak lengkap adalah salah satu daripada anomali usus kongenital, yang mana enterocolitis mesti dibezakan. Tanda pertama volvulus dengan putaran yang tidak lengkap ialah muntah secara tiba-tiba dengan hempedu, dan perut mungkin tenggelam. Dengan halangan usus proksimal, kolon distal dikosongkan dan najis tidak berubah. Dengan bekalan darah terjejas, darah mula mengalir dari rektum. Enterocolitis dengan putaran yang tidak lengkap boleh dibezakan oleh gejala utama - pengesanan hempedu dalam muntah.

Dengan halangan lengkap, iskemia usus berkembang dengan cepat, dengan perut yang keras, membesar, hipovolemia, dan kejutan. Kesakitan pada palpasi berbeza-beza dan bergantung pada tahap gangguan peredaran darah, tetapi tanda-tanda peritonitis sentiasa ada. Di sini, pembezaan agak lebih sukar. Diagnosis yang tepat boleh dibuat menggunakan ultrasound Doppler atau data irrigogram. Selalunya, keutamaan diberikan kepada laparotomi kecemasan tanpa kajian ini, kerana ini akan menghalang kehilangan panjang usus yang ketara.

Rawatan enterocolitis pada bayi baru lahir.

Dengan mengambil kira semua mekanisme patogenesis enterocolitis, rawatan yang sesuai juga dijalankan. Pencegahan perforasi dan komplikasi berjangkit lain adalah wajib dalam rawatan. Isu pertama yang diselesaikan dalam kes ini ialah pemberhentian pemakanan enteral untuk beberapa waktu, dan bergantung kepada keparahan patologi, hanya pemakanan parenteral atau pemakanan separa parenteral yang mungkin.

Bagi kanak-kanak yang didiagnosis dengan enterocolitis pada peringkat terakhir dengan risiko perforasi, mereka beralih kepada pemakanan parenteral penuh. Pengiraan nutrien utama dijalankan mengikut keperluan kanak-kanak, dengan mengambil kira berat badannya. Campuran pemakanan khas digunakan yang mengandungi protein, lemak dan glukosa. Di samping itu, terapi infusi untuk kanak-kanak dikira dengan mengambil kira keperluan harian.

Sekiranya enterocolitis didiagnosis pada peringkat awal, maka mungkin untuk mengurangkan pemakanan enteral dengan memberi makan anak melalui tiub dengan susu ibu yang diperah. Baki nutrien dikira mengikut keperluan anak.

Rawatan enterocolitis pada bayi baru lahir dengan ubat-ubatan mesti semestinya termasuk terapi antibakteria. Lagipun, salah satu pautan utama dalam patogenesis penyakit adalah keradangan bakteria dinding usus. Penggunaan antibiotik, memandangkan flora usus yang sangat agresif, tidak bermula dengan ubat yang paling lemah, tetapi dengan ubat yang sangat berkesan dan kuat. Terapi infusi dijalankan secara selari, dan pada akhir rawatan, probiotik ditambah dengan teliti, yang menormalkan flora dan mengurangkan kesan merengsa ubat lain. Probiotik biasanya diambil selepas kanak-kanak dilepaskan selama satu hingga dua bulan. Antara agen antibakteria, gabungan antibiotik ampisilin dengan aminoglikosida atau karbapenem paling kerap digunakan.

1. Ampisulbin adalah salah satu antibiotik yang sering digunakan dalam rawatan bayi baru lahir, dan dalam rawatan enterocolitis ia digunakan dalam kombinasi dengan antibiotik lain. Bahan aktif ubat adalah ampicillin, yang dilindungi oleh sulbactam. Antibiotik ini berkesan terhadap kebanyakan jenis E. coli yang boleh menyebabkan kolonisasi usus. Dos ubat boleh sehingga 150 miligram sehari, dibahagikan kepada 2-3 dos. Laluan pentadbiran adalah intramuskular atau intravena. Kesan sampingan boleh dalam bentuk tindak balas alahan, gangguan flora usus normal.
2. Amikacin adalah antibiotik dari kumpulan aminoglycoside, yang sering digunakan dalam kombinasi dengan ubat lain untuk kesan antibakteria yang lebih luas. Ubat ini bertindak dengan memasukkan sel bakteria ke dalam struktur rybosom, dengan itu mengganggu sintesis protein dan membunuh bakteria. Ini adalah bagaimana kesan bakteria ubat ini dicapai. Dosnya ialah 15 miligram per kilogram berat badan setiap hari. Kaedah pentadbiran adalah intravena atau intramuskular, dibahagikan kepada 2 dos. Kesan sampingan mungkin termasuk kehilangan pendengaran yang tidak dapat dipulihkan, serta kesan toksik pada buah pinggang. Mungkin terdapat manifestasi tempatan dalam bentuk penguncupan serat otot, turun naik dalam tekanan darah.
3. Imipenem ialah antibiotik daripada kumpulan carbapenem, yang mempunyai ketahanan unik terhadap kebanyakan bakteria. Mekanisme tindakan ubat adalah untuk mengganggu sintesis protein yang merupakan sebahagian daripada struktur dinding dalaman bakteria. Kaedah pentadbiran ubat adalah intravena, 2 kali sehari. Dos ialah 20 miligram setiap pentadbiran. Kesan sampingan ubat paling kerap ditunjukkan dalam bentuk tindak balas tempatan - trombophlebitis, manifestasi alahan tempatan dan tindak balas kulit alahan, disfungsi sumsum tulang. Langkah berjaga-jaga - adalah perlu untuk memantau parameter hematologi semasa terapi jangka panjang dengan antibiotik ini.
4. Enterozhermina adalah probiotik yang mengandungi spora strain Bacillus clausii. Ubat ini bukan sahaja mengisi usus dengan flora yang bermanfaat, tetapi strain mikroorganisma ini juga mensintesis sejumlah besar vitamin B. Ini sangat penting terhadap latar belakang enterocolitis, kerana penyakit ini mengurangkan keupayaan usus untuk menyerap semua vitamin. Dos ubat untuk bayi baru lahir dengan enterocolitis adalah satu botol penggantungan sekali sehari. Kaedah pentadbiran - ubat mesti dibubarkan dalam susu ibu atau formula. Kesan sampingan jarang berlaku, kolik mungkin muncul pada peringkat awal terapi. Langkah berjaga-jaga - tidak disyorkan untuk membubarkan ubat dalam susu panas, kerana ini boleh menjejaskan aktiviti penting spora bakteria yang terkandung dalam ubat.
5. Prema adalah probiotik generasi baru, termasuk Lactobacillus rhamnosus GG - bakteria berfaedah yang bukan sahaja menormalkan flora usus, tetapi juga menghalang perkembangan penyakit alahan pada masa hadapan. Dos ubat dalam bentuk titisan adalah sepuluh titis sekali sehari. Kesan sampingan jarang berlaku, mungkin terdapat sedikit kembung pada permulaan terapi, tetapi kemudian semua flora menjadi normal dan proses pencernaan normal dipulihkan.

Rawatan pembedahan enterocolitis digunakan agak kerap, terutamanya dalam kes diagnosis lewat. Seperti yang diketahui, perforasi usus adalah peringkat akhir enterocolitis. Oleh itu, pada gejala pertama peritonitis, pembedahan dilakukan dengan segera. Gejala perforasi adalah kemerosotan mendadak dalam keadaan kanak-kanak, kembung perut, ia keras di semua bahagian apabila diraba, dan kanak-kanak itu segera bertindak balas dengan tangisan yang kuat. Reaksi keradangan sistemik berkembang dengan perkembangan sindrom mabuk. Intipati rawatan pembedahan adalah untuk menghapuskan perforasi dan membersihkan rongga perut. Tempoh selepas operasi dijalankan menggunakan terapi antibakteria dan detoksifikasi.

Vitamin boleh digunakan selepas anak pulih. Untuk tujuan ini, perlu berhati-hati memilih persediaan supaya tidak ada kesan menjengkelkan pada usus.

Selepas enterocolitis, gangguan pencernaan pada kanak-kanak dengan sembelit atau cirit-birit yang kerap mungkin kekal untuk masa yang lama. Oleh itu, dalam tempoh akibat terpencil, rawatan fisioterapeutik dalam bentuk urut, iontophoresis selepas pembedahan boleh digunakan.

Rawatan rakyat enterocolitis pada bayi baru lahir tidak digunakan, kerana kanak-kanak selepas enterocolitis dalam tempoh neonatal sangat terdedah dari segi pemakanan dan penggunaan apa-apa cara, termasuk homeopati dan herba.

Ramalan

Prognosis untuk enterocolitis adalah baik untuk kehidupan. Kira-kira 50% daripada neonatus dengan NEC yang menerima terapi yang mencukupi mempunyai pemulihan klinikal yang lengkap dan tidak mempunyai masalah dengan penyusuan pada masa hadapan.

Dalam sesetengah kes, penyempitan usus dan sindrom "usus pendek" mungkin berlaku, yang mungkin memerlukan pembetulan pembedahan, walaupun rawatan konservatif sebelumnya berjaya. Masalah lain mungkin berlakunya sindrom malabsorpsi. Ini melibatkan kebanyakan kes bayi baru lahir yang memerlukan campur tangan pembedahan untuk NEC dan kanak-kanak ini mempunyai keperluan untuk membuang sebahagian daripada usus.

Daripada bayi baru lahir yang telah menjalani rawatan pembedahan, kira-kira dua pertiga masih hidup. Kematian dalam NEC adalah lebih tinggi pada bayi yang sangat pramatang. Pencegahan enterocolitis adalah pengaruh ke atas kemungkinan faktor risiko untuk perkembangan patologi, ibu bapa yang sihat, untuk mengelakkan kelahiran bayi pramatang.

Enterocolitis pada bayi baru lahir adalah lebih biasa pada kanak-kanak dengan berat badan rendah, jadi bayi pramatang berisiko. Memandangkan kemungkinan komplikasi dan kematian yang tinggi, terdapat peningkatan keperluan untuk diagnosis tepat pada masanya di pihak doktor, dan di pihak ibu bapa - ini adalah langkah pencegahan untuk mencegah perkembangan penyakit sedemikian.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]