Hemostasis: penilaian pembekuan dalam keguguran

Profil hemostasis ialah satu set ujian makmal yang menilai sistem pembekuan darah: kadar dan kesempurnaan pembentukan bekuan, bekalan faktor antikoagulan, dan aktiviti fibrinolitik. Data ini diperlukan untuk menilai risiko pendarahan dan komplikasi trombotik pada ibu dan untuk memahami kemungkinan peranan gangguan hemostatik dalam patogenesis keguguran. [1]

Semasa kehamilan, sistem hemostatik mengalami perubahan fisiologi ke arah hiperkoagulasi: fibrinogen dan beberapa kepekatan faktor pembekuan meningkat, tahap D-dimer berubah, dan aktiviti antikoagulan berkurangan. Ini melindungi daripada pendarahan semasa bersalin, tetapi mengurangkan margin keselamatan untuk risiko trombotik. Oleh itu, mentafsir keputusan memerlukan pengetahuan tentang norma kehamilan. [2]

Hubungan antara trombofilia dan keguguran awal berulang telah lama diperdebatkan, tetapi meta-analisis dan garis panduan klinikal baru-baru ini menggesa berhati-hati: tidak semua penanda trombofilia keturunan secara muktamad dikaitkan dengan keguguran, dan ujian besar-besaran dan preskripsi automatik antikoagulan tidak memberikan manfaat yang boleh dibuktikan. Keputusan harus dibuat secara individu. [3]

Tugas klinikal yang penting adalah untuk membezakan antara dua situasi yang berbeza: 1) patologi obstetrik disebabkan oleh sindrom antiphospholipid dan memerlukan terapi khusus untuk mengelakkan kerugian; 2) pengenalpastian trombofilia keturunan selalunya penting untuk menilai risiko tromboembolisme vena pada ibu, tetapi tidak selalu mengubah taktik pengurusan kehamilan untuk mencegah keguguran sendiri. [4]

Apakah ujian yang disertakan dalam hemostasiogram lanjutan semasa menilai keguguran dan apakah yang ditunjukkan?

Kit "hemostasis" standard biasanya termasuk: kiraan darah lengkap dengan kiraan platelet, masa protrombin dan nisbah normal antarabangsa (INR), masa tromboplastin separa diaktifkan (APTT), tahap fibrinogen, D-dimer, dan, jika ditunjukkan, ujian untuk antibodi antifosfolipid dan kecacatan keturunan (kekurangan protein F5 Leiden dan F2 G2021mbin0A, protein F5 Leiden dan protein C2021mbin0A. kekurangan). Parameter ini memberikan gambaran tentang pembekuan keseluruhan, kehadiran pembentukan trombus dan fibrinolisis. [5]

Ujian prothrombin dan APTT adalah penting untuk mengenal pasti koagulopati yang ketara dan untuk penilaian hemostasis asas sebelum campur tangan pembedahan. Pada wanita hamil, nilai mungkin berubah, jadi satu sisihan kecil tanpa gejala klinikal memerlukan tafsiran yang teliti dan, jika perlu, ulangi ujian. [6]

Tahap fibrinogen biasanya meningkat semasa kehamilan biasa; penurunan di bawah nilai jangkaan mungkin menunjukkan koagulopati yang disebabkan oleh permintaan yang besar. Tahap D-dimer meningkat sepanjang kehamilan, jadi nilai ambang untuk mengecualikan trombosis dalam tetapan klinikal tidak sama seperti wanita tidak hamil. Nilai rujukan khusus trimester adalah perlu untuk tafsiran yang tepat. [7]

Antibodi antiphospholipid diuji secara berasingan: ini adalah ujian yang menunjukkan kemungkinan sindrom antiphospholipid, salah satu daripada beberapa keadaan seropositif dengan persatuan yang terbukti dengan kehilangan janin berulang dan kematian intrauterin. Ujian positif memerlukan pengesahan semula selepas 12 minggu dan penilaian manifestasi klinikal untuk menubuhkan diagnosis. [8]

Perubahan fisiologi dalam parameter pembekuan semasa kehamilan dan bagaimana ia mempengaruhi tafsiran

Kehamilan adalah keadaan yang dicirikan oleh pengaktifan semula jadi hemostasis: kepekatan fibrinogen dan beberapa faktor prokoagulan meningkat, manakala antikoagulan semulajadi menunjukkan penurunan relatif dalam aktiviti. Ini membawa kepada peningkatan tahap D-dimer apabila kehamilan berlangsung. Oleh itu, nilai rujukan yang disahkan untuk setiap trimester harus digunakan untuk penilaian makmal. [9]

Banyak kajian menunjukkan peningkatan ketara secara statistik dalam D-dimer dan fibrinogen dari trimester pertama hingga ketiga. Ia adalah kesilapan praktikal untuk mencuba menggunakan nilai cutoff untuk pesakit yang tidak hamil untuk mengecualikan tromboembolisme atau untuk menilai risiko keguguran. Apabila menilai risiko trombosis, lebih baik bergantung pada persembahan klinikal dan garis panduan khusus. [10]

Perubahan dalam APTT dan masa protrombin kekal kecil dalam kebanyakan kes, tetapi prosedur makmal dan kit reagen berbeza antara makmal. Ini menekankan keperluan untuk ketekalan kaedah dan, jika ragu-ragu, ulangi ujian di makmal yang sama. [11]

Akhir sekali, keadaan komorbid tertentu—diabetes gestasi, merokok dan berat badan berlebihan—boleh meningkatkan dinamik protrombotik dan mengubah parameter makmal. Adalah penting untuk mempertimbangkan faktor risiko yang berkaitan ini apabila mentafsir keputusan. [12]

Sindrom antiphospholipid: Apabila ujian perlu dan apa yang perlu dilakukan jika keputusannya positif

Sindrom antiphospholipid ialah keadaan autoimun di mana antibodi spesifik meningkatkan risiko trombosis dan komplikasi obstetrik, termasuk keguguran berulang dan kematian dalam rahim. Kriteria diagnostik termasuk gabungan fenotip klinikal dan pengesahan makmal tentang kehadiran antibodi pada dua pengukuran sekurang-kurangnya 12 minggu. Kepentingan klinikal menjadikan ujian wajib untuk kerugian berulang. [13]

Ujian makmal termasuk: 1) antikoagulan lupus; 2) antibodi kepada cardiolipin; 3) antibodi kepada β2-glikoprotein I. Keputusan positif daripada satu ujian memerlukan pengesahan selepas 12 minggu, kerana antibodi sementara mungkin memberikan hasil positif palsu. [14]

Sekiranya diagnosis sindrom antiphospholipid disahkan pada wanita hamil dengan fenotip obstetrik, asas bukti menyokong penggunaan terapi gabungan: aspirin dos rendah dan heparin berat molekul rendah semasa tempoh antenatal, serta terapi profilaksis selepas bersalin. Strategi harus ditentukan oleh pakar perubatan yang pakar dalam kehamilan berisiko tinggi bersama dengan pakar reumatologi atau hematologi. [15]

Dalam kes antibodi positif tanpa manifestasi klinikal, keputusan mengenai terapi dan pemantauan adalah secara individu. Penilaian faktor risiko yang berkaitan dan perbincangan kemungkinan pilihan dengan pesakit, termasuk arahan pengurusan kehamilan dan strategi profilaksis selepas bersalin, adalah perlu. [16]

Trombofilia keturunan dan Kehilangan Kehamilan Berulang: Apa yang Dikatakan oleh Bukti dan Apabila Ujian Masuk Masuk akal

Mutasi dan kekurangan yang diwarisi—faktor V Leiden, mutasi protrombin G20210A, kekurangan antitrombin, protein C, dan protein S—berkaitan dengan peningkatan risiko tromboembolisme vena semasa mengandung dan tempoh selepas bersalin. Walau bagaimanapun, perkaitan antara mutasi ini dan keguguran awal yang berulang adalah kurang mantap dan kontroversi. Semakan dan garis panduan terkini tidak mengesyorkan ujian rutin semua wanita dengan kehilangan berulang. [17]

Garis panduan utama, termasuk ESHRE dan ACOG, mengesyorkan ujian untuk trombofilia yang diwarisi dalam kes yang disasarkan: sejarah peribadi trombosis vena, saudara terdekat dengan sejarah trombotik yang teruk, atau jika keputusannya akan memberi kesan kepada pengurusan kehamilan. Pemeriksaan besar-besaran tidak berkesan dan boleh menyebabkan terapi yang tidak perlu. [18]

Jika seorang wanita didiagnosis dengan thrombophilia yang diwarisi, matlamat utamanya adalah untuk mencegah kejadian trombotik vena ibu, bukan untuk mencegah keguguran secara langsung. Antikoagulasi antenatal profilaksis tanpa tanda-tanda lain tidak mempunyai bukti yang meyakinkan tentang manfaat dalam mengurangkan kejadian kehilangan kehamilan awal. Oleh itu, menetapkan heparin untuk "mencegah keguguran" dalam mutasi warisan terpencil bukanlah amalan biasa. [19]

Keputusan untuk menguji harus dikongsi bersama, dengan kaunseling terdahulu tentang implikasi keputusan positif atau negatif, termasuk potensi implikasi genetik keluarga dan kesan ke atas insurans dan penjagaan seterusnya. Membincangkan keputusan dengan pakar hematologi adalah disyorkan. [20]

Tafsiran praktikal keputusan, pelan tindakan dan cadangan untuk doktor

Apabila pada mulanya menilai seorang wanita dengan kehilangan kehamilan berulang, adalah penting untuk memulakan dengan diagnosis obstetrik dan genetik umum. Ujian hemostasis ditunjukkan dengan kehadiran penanda klinikal risiko trombotik, sindrom antifosfolipid yang disyaki, atau sejarah trombosis peribadi. Tiada algoritma satu saiz yang sesuai untuk semua. [21]

Jika keabnormalan dikesan dalam hemostasiogram, strategi berurutan diperlukan: pengesahan semula penanda penting secara klinikal, penilaian faktor yang berkaitan, dan perundingan dengan pakar hematologi. Antibodi antifosfolipid positif memerlukan pengesahan selepas ≥12 minggu dan perbincangan tentang aspirin dos rendah dengan terapi heparin berat molekul rendah dalam fenotip obstetrik. [22]

Jika profil hemostasis adalah normal dan faktor risiko klinikal tiada, pengurusan selanjutnya bertujuan untuk mengenal pasti punca kehilangan yang lain: keabnormalan kromosom, faktor anatomi, ketidakseimbangan hormon, punca berjangkit dan imun. Pemeriksaan hematologi dianggap sebagai sebahagian daripada penilaian komprehensif, bukannya punca utama dan muktamad. [23]

Cadangan praktikal yang penting ialah bersetuju terlebih dahulu mengenai kaedah yang digunakan semasa merancang ujian, masa pengumpulan darah berbanding kehamilan dan rawatan, dan kemungkinan ujian ulangan di makmal yang sama untuk mengurangkan pengesanan artifak metodologi. Pesakit harus dimaklumkan lebih awal tentang kemungkinan pilihan tafsiran dan senario rawatan. [24]

Jadual: Rujukan Ringkas dan Titik Rujukan

Jadual 1. Komponen hemostasiogram lanjutan dan kepentingan klinikal

Ujian	Apa yang ditunjukkan?	Bagaimanakah ia memberi kesan kepada pengurusan sekiranya keguguran?
Platelet	Kiraan platelet	Trombositopenia memerlukan penilaian untuk risiko pendarahan dan trombositopati.[25]
Masa prothrombin INR	Laluan pembekuan ekstrinsik	Keabnormalan yang ketara jarang dikaitkan dengan keguguran tetapi penting sebelum prosedur invasif.[26]
APTT	Laluan pembekuan intrinsik	Pemanjangan mungkin menunjukkan antibodi jenis lupus atau koagulopati.[27]
Fibrinogen	Rizab protein protrombotik	Penurunan mungkin menunjukkan koagulopati yang mendasari.[28]
D-dimer	Aktiviti fibrinolisis dan trombopoiesis	Ketinggian bergantung pada trimester semasa kehamilan; tidak bermaklumat tanpa konteks. [29]

Jadual 2. Tanda tempat D-dimer dan fibrinogen yang bergantung pada trimester (visual, anggaran)

Parameter	trimester pertama	trimester ke-2	trimester ke-3
D-dimer, tanda tempat tengah	Ditingkatkan berbanding wanita tidak hamil, purata median ≈ 300-500 ng/ml dalam kajian yang berbeza. [30]	Bertambah, selalunya ≈ 350-700 ng/ml. [31]	Peningkatan selanjutnya, selalunya >400-800 ng/ml. [32]
Fibrinogen, nilai rujukan purata (g/L)	Meningkat kepada ≈ 3-4 g/L. [33]	Di atas, selalunya 4-5 g/L. [34]	Maksimum pada trimester ketiga. [35]

(Nota: Julat rujukan khusus bergantung pada metodologi makmal. Jadual menyediakan garis panduan berdasarkan penerbitan mengenai dinamik.) [36]

Jadual 3. Ujian antifosfolipid dan tafsiran klinikal

Ujian	Apakah yang dianggap penting?	Kepentingan klinikal
Antikoagulan lupus	Positif pada dua ukuran pada ≥12 minggu	Kepentingan tinggi dalam fenotip obstetrik, memerlukan terapi. [37]
Antibodi kepada cardiolipin IgG/IgM	Titer tinggi disahkan semula	Berkaitan dengan komplikasi obstetrik. [38]
Antibodi kepada β2-glikoprotein I	Titer tinggi disahkan semula	Sebahagian daripada kriteria makmal untuk diagnosis. [39]

Jadual 4. Petunjuk untuk ujian untuk trombofilia keturunan mengikut cadangan semasa

Petunjuk	Komen
Sejarah peribadi trombosis vena	Ujian adalah wajar. [40]
Sejarah keluarga episod trombotik yang teruk	Pertimbangkan ujian untuk kecacatan antitrombotik.[41]
Kehadiran penanda risiko VTE lain	Ujian adalah dinasihatkan apabila terdapat gabungan faktor risiko. [42]
Keguguran awal berulang yang terpencil	Ujian rutin tidak disyorkan; keputusan adalah secara individu.[43]

Jadual 5. Pendekatan terapeutik utama untuk keadaan yang disahkan

negeri	Pendekatan yang disyorkan untuk fenotip obstetrik
Sindrom antiphospholipid	Aspirin dos rendah ditambah heparin berat molekul rendah semasa kehamilan; berterusan selepas bersalin seperti yang ditunjukkan.[44]
Trombofilia keturunan tanpa sejarah VTE	Pendekatan individu. Terapi antitrombotik untuk pencegahan keguguran tidak disyorkan secara rutin. [45]
Trombofilia keturunan dengan sejarah VTE	Terapi profilaksis dengan heparin berat molekul rendah semasa kehamilan dan tempoh selepas bersalin. [46]

Ringkasan praktikal untuk doktor yang merawat pesakit dengan kehilangan berulang

1. Semasa penilaian awal, keutamaan adalah untuk mengecualikan sebab kromosom, anatomi, endokrin dan berjangkit. Pemeriksaan hematologi adalah dinasihatkan dengan kehadiran penanda risiko klinikal atau dalam kes kehilangan berulang dengan sindrom antiphospholipid yang disyaki. [47]
2. Ujian antibodi antiphospholipid adalah wajib dalam kes kehilangan kehamilan berulang dan/atau komplikasi kehamilan lewat. Keputusan positif harus disahkan selepas ≥12 minggu. Jika disahkan, rawatan dengan aspirin dan heparin berat molekul rendah dipertimbangkan. [48]
3. Ujian rutin untuk trombofilia keturunan pada semua pesakit dengan keguguran awal berulang tidak disyorkan. Ujian boleh dipertimbangkan jika hasilnya akan memberi kesan kepada penjagaan pesakit atau jika terdapat sejarah trombosis peribadi atau keluarga. [49]
4. Mentafsir hemostasiogram semasa kehamilan memerlukan pengetahuan tentang norma khusus trimester. Tahap D-dimer dan fibrinogen meningkat, jadi ambang untuk wanita tidak hamil tidak terpakai. Sekiranya keabnormalan dikesan, perundingan dengan pakar hematologi adalah perlu. [50]
5. Keputusan mengenai penggunaan antikoagulan untuk mencegah keguguran harus berdasarkan bukti, kehadiran sindrom antiphospholipid, sejarah trombosis, dan faktor risiko ibu individu. Ubat-ubatan sendiri atau rejimen "satu saiz-muat-semua" tidak boleh diterima. [51]

Apa lagi yang penting untuk pesakit tahu dan apakah isu yang perlu dibincangkan semasa perundingan?

Pesakit harus dimaklumkan bahawa ujian trombofilia positif tidak selalu bermakna bahawa ini adalah punca kehilangan. Implikasi yang berpotensi untuk ahli keluarga, pemantauan dan pilihan rawatan, termasuk kesan sampingan ubat, dan pelan pengurusan untuk kehamilan seterusnya harus dibincangkan. Jika ujian antibodi antiphospholipid positif, adalah penting untuk menjelaskan keperluan untuk ujian ulangan. [52]

Bincangkan juga faktor risiko yang boleh diubah suai yang berkaitan: merokok, obesiti, gaya hidup sedentari dan kawalan glisemik dalam diabetes. Pembetulan faktor ini mengurangkan risiko keseluruhan komplikasi trombotik dan meningkatkan hasil kehamilan. [53]

Jika keputusan dibuat untuk menetapkan terapi, pelan itu hendaklah termasuk masa permulaan dan pemberhentian ubat, pemantauan, pelan penghantaran, dan masa profilaksis selepas bersalin. Ini amat penting apabila menetapkan antikoagulan, kerana ia memerlukan keputusan yang diselaraskan dengan pakar obstetrik-pakar sakit puan, pakar bius, dan pakar hematologi. [54]

Akhir sekali, dengan sebarang keputusan yang positif atau kontroversi, perbincangan antara disiplin adalah disyorkan - "pasukan pelbagai disiplin" meningkatkan membuat keputusan dan mengurangkan risiko terapi yang tidak perlu. [55]