Ujian imunologi: apakah yang bermaklumat?

Mekanisme imunologi memainkan peranan penting dalam mewujudkan dan mengekalkan kehamilan: embrio sebahagiannya secara genetik "asing" kepada ibu, jadi kehamilan normal memerlukan pembangunan toleransi tempatan dan sistemik sistem imun ibu terhadap antigen janin. Gangguan pada keseimbangan halus ini boleh menyebabkan kegagalan implantasi, pengguguran spontan awal, dan komplikasi pada kehamilan lewat. [1]

Walau bagaimanapun, istilah "keguguran imunologi" merangkumi kedua-dua sindrom autoimun yang didokumenkan dengan jelas dikaitkan dengan kehilangan kehamilan dan pelbagai penemuan makmal dan morfologi yang kepentingan klinikalnya masih kontroversi. Badan pentadbir menekankan keperluan untuk berhati-hati: tidak semua ujian imunologi memberikan maklumat yang boleh dipercayai dan boleh ditafsir untuk amalan klinikal. [2]

Dalam amalan, tiga kumpulan situasi sering keliru: 1) punca imun yang terbukti dengan baik yang mana rawatan mengubah hasil kehamilan; 2) keadaan dengan persatuan, tetapi tanpa bukti jelas keberkesanan rawatan; 3) parameter makmal yang dicadangkan oleh penyelidik untuk digunakan, tetapi yang mana masyarakat profesional tidak mengesyorkan untuk kegunaan klinikal yang meluas. Pengedaran ujian yang betul merentas kumpulan ini membantu mengelakkan peperiksaan yang tidak perlu dan campur tangan yang berbahaya. [3]

Tujuan teks ini adalah untuk menerangkan dengan jelas amalan klinikal moden dengan penekanan pada ujian imunologi: ujian yang manakah perlu, yang merupakan pilihan dalam situasi klinikal tertentu, dan yang tidak disyorkan. Ia berdasarkan garis panduan antarabangsa dan ulasan literatur yang luas. [4]

Definisi dan kelaziman

Istilah "keguguran berulang" selalunya merujuk kepada dua atau lebih keguguran spontan berturut-turut semasa kehamilan yang disahkan secara klinikal. Untuk kajian epidemiologi, ambang tiga atau lebih kerugian digunakan secara tradisional; Walau bagaimanapun, dalam amalan klinikal, banyak garis panduan mengesyorkan memulakan ujian selepas dua kehilangan, dengan mengambil kira umur dan rancangan pembiakan masa depan yang diingini. [5]

Kelaziman berulang adalah rendah: kira-kira 1-3% di kalangan wanita umur reproduktif. Faktor imunologi hanya menyumbang sebahagian kecil daripada punca yang dikenal pasti—sebagai contoh, sindrom antifosfolipid berlaku dalam 10-15% pesakit dengan keguguran berulang merentas populasi yang berbeza. Ini menekankan kepentingan diagnostik terfokus—pertama mengetepikan punca genetik, anatomi, endokrin, berjangkit dan trombofilik. [6]

Adalah penting untuk diingat bahawa sebahagian daripada penemuan makmal yang positif tidak semestinya menunjukkan hubungan kausal. Banyak penanda imunologi menunjukkan persatuan dalam kajian kawalan, tetapi kajian intervensi sering gagal mengesahkan bahawa membetulkan penanda ini meningkatkan hasil kehamilan. Oleh itu, asas bukti menentukan ujian yang perlu disertakan dalam ujian rutin. [7]

Perkara praktikal utama: tidak semua ujian "imunologi" sama berguna. Garis panduan mengenal pasti ujian mandatori dan disyorkan dengan nilai klinikal yang terbukti, serta senarai ujian yang hanya boleh digunakan dalam protokol penyelidikan atau untuk petunjuk khusus. [8]

Faktor dan mekanisme imun utama yang mempengaruhi kehamilan

1. Sindrom antiphospholipid ialah gangguan imun di mana antibodi berterusan kepada fosfolipid meningkatkan trombogenisiti vaskular plasenta dan menjejaskan fungsi plasenta, yang membawa kepada kehilangan kehamilan awal dan lewat. APS adalah salah satu daripada beberapa punca imunologi keguguran yang terapi yang disasarkan (aspirin dan heparin berat molekul rendah semasa kehamilan pada pesakit positif) telah terbukti bermanfaat. [9]
2. Autoimun tiroid—kehadiran antibodi kepada enzim tiroid, terutamanya peroksidase tiroid—telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kehilangan kehamilan dan kelahiran pramatang dalam kajian pemerhatian. Walau bagaimanapun, data rawak mengenai faedah rawatan levothyroxine dalam wanita euthyroid dengan antibodi positif tidak dapat disimpulkan, jadi cadangan rawatan bergantung pada tahap hormon dan keadaan klinikal. [10]
3. Endometritis kronik—keradangan mikroskopik endometrium yang dikaitkan dengan kehadiran sel plasma—kerap ditemui pada wanita yang mengalami kehilangan atau kegagalan implantasi berulang. Bukti terkumpul memihak kepada diagnosis menggunakan imunohistokimia dan rawatan CD138, termasuk terapi antibiotik yang disasarkan, walaupun protokol standard masih dibangunkan. [11]
4. Sel pembunuh semulajadi dan ketidakseimbangan sitokin - kajian menunjukkan bahawa tahap dan aktiviti sel pembunuh semulajadi rahim mungkin berbeza pada wanita yang mengalami kehilangan kehamilan berulang. Walau bagaimanapun, perbezaan metodologi dalam pengukuran dan kekurangan data intervensi yang menarik menjadikan ujian dan terapi sasaran sel NK kontroversial dalam amalan klinikal rutin. [12]

Pemeriksaan amali: ujian imunologi yang manakah disyorkan dan mengapa

Di bawah ialah senarai ringkasan ujian yang paling kerap disyorkan untuk penilaian pesakit yang mengalami keguguran berulang. Pendekatan asas adalah berdasarkan garis panduan antarabangsa dan ulasan utama. [13]

Jadual 1. Set asas kajian imunologi sekiranya berlaku kehilangan berulang

Ujian	Petunjuk	Apa yang memberikan hasilnya?
Penanda makmal sindrom antifosfolipid: antikoagulan lupus, anti-cardiolipin IgG/IgM, anti-β2-glikoprotein I IgG/IgM	Dengan ≥2 kerugian berturut-turut atau kehilangan lewat, serta dengan sejarah trombotik	Diagnosis APS menentukan terapi khusus semasa kehamilan. [14]
TSH dan antibodi peroksidase tiroid (TPO-Ab)	Pemeriksaan fungsi tiroid sebelum atau semasa merancang kehamilan	Pengesanan gangguan subklinikal dan status autoimun; keputusan rawatan bergantung kepada TSH. [15]
Ujian endometritis kronik: histologi CD138 atau biopsi endometrium jika disyaki	Sekiranya berlaku kehilangan berulang atau kegagalan implantasi	Pengesanan sel plasma membimbing terapi antibakteria. [16]
Autoantibodi biasa: antibodi antinuklear (ANA) dalam syak wasangka klinikal	Jika disyaki penyakit autoimun sistemik	Membantu mengenal pasti penyakit autoimun sistemik yang mungkin memerlukan penilaian yang disasarkan. [17]

(jadual: garis panduan rujukan ESHRE dan ASRM). [18]

Di bawah ialah penerangan terperinci tentang ujian utama dan tafsirannya yang betul. [19]

Jadual 2. Ujian antibodi antiphospholipid: algoritma dan tafsiran

Ujian	Apa yang perlu dicari	Tafsiran
Antikoagulan lupus (ujian pembekuan)	Kehadiran kesan perencatan pada fosfolipid dalam panel khas	Positif dengan ujian positif berulang selepas ≥12 minggu mengesahkan kriteria makmal untuk APS.[20]
Antibodi anti-kardiolipin IgG/IgM	Titer IgG atau IgM yang tinggi	Titer yang tinggi dikaitkan dengan risiko komplikasi obstetrik dan memerlukan pengesahan dengan ujian ulangan.[21]
Anti-β2-glikoprotein I IgG/IgM	Kredit yang tinggi	Seperti di atas, termasuk dalam kriteria makmal APS. [22]

Prinsip klinikal utama: keputusan positif daripada satu ujian tidak menetapkan diagnosis APS; gabungan manifestasi klinikal dan keputusan makmal positif yang berterusan sekurang-kurangnya 12 minggu diperlukan. Diagnosis muktamad APS mengubah pengurusan kehamilan dan keberkesanan terapi. [23]

Ujian utiliti terhad atau tidak disyorkan untuk latihan rutin

Terdapat banyak penanda makmal dan imunologi yang popular dalam penyelidikan dan amalan swasta, tetapi masyarakat profesional tidak mengesyorkan untuk dimasukkan ke dalam panel standard untuk semua pesakit. Ini termasuk: kiraan sel NK periferal, ukuran sitokin darah, banyak panel imunoglobulin tanpa konteks klinikal, ujian padanan HLA rakan kongsi dan penanda serologi eksperimen. [24]

Kajian terhadap sel pembunuh semulajadi rahim telah menunjukkan perbezaan dalam aktiviti dalam sesetengah pesakit, tetapi isu metodologi dan ketidakkonsistenan dalam keputusan antara makmal menjadikan penggunaan ujian itu kontroversi. Garis panduan ambil perhatian bahawa terapi yang bertujuan untuk mengurangkan aktiviti NK kekurangan bukti keberkesanan yang boleh dipercayai dan mungkin berbahaya, jadi campur tangan sedemikian hanya perlu dipertimbangkan dalam konteks ujian klinikal. [25]

Ujian sitokin serum dan profil Th1/Th2/Th17 mempamerkan kebolehubahan yang tinggi dan bergantung kepada kaedah; mereka berkorelasi buruk dengan proses tempatan dalam rahim. Oleh itu, ujian ini tidak ditunjukkan untuk diagnosis rutin dan membuat keputusan terapeutik. [26]

Akhir sekali, adalah penting untuk mengelakkan penggunaan meluas imunoterapi yang tidak terbukti: imunoglobulin intravena tanpa petunjuk yang ketat, steroid dos tinggi, dan imunomodulator lain boleh mempunyai kesan sampingan yang serius dan tidak memberikan manfaat yang terbukti untuk kebanyakan pesakit. Keputusan untuk menggunakan kaedah tersebut hendaklah dibuat secara pelbagai disiplin dan berdasarkan justifikasi saintifik. [27]

Jadual 3. Ujian dan intervensi yang tidak disyorkan secara rutin

Ujian atau intervensi	Mengapa ia tidak disyorkan
Sel NK periferal dan peratusannya	Keheterogenan metodologi, kekurangan nilai ramalan yang terbukti. [28]
Pengukuran pelbagai sitokin dalam darah	Kebolehubahan antara makmal yang tinggi dan korelasi klinikal yang lemah.[29]
Imunoglobulin intravena tanpa tanda-tanda yang ketat	Kekurangan bukti faedah yang meyakinkan; risiko yang mungkin dan kos yang tinggi. [30]

Tafsiran praktikal dan algoritma klinikal

1. Peperiksaan awal. Sekiranya pesakit mengalami dua atau lebih kehilangan, pemeriksaan asas dilakukan: karyotype pasangan jika ditunjukkan, pemeriksaan ultrasound pada rahim, pemeriksaan untuk punca berjangkit jika ditunjukkan secara klinikal, pemeriksaan endokrin termasuk hormon perangsang tiroid dan paras antibodi TPO, dan ujian untuk antibodi antifosfolipid. Ia adalah gabungan pendekatan ini yang menghasilkan manfaat klinikal yang paling besar. [31]
2. Jika makmal menunjukkan sekurang-kurangnya satu penanda positif untuk sindrom antiphospholipid, pengesahan diperlukan selepas ≥12 minggu dan penilaian sejarah klinikal untuk trombosis atau komplikasi obstetrik. APS yang disahkan adalah petunjuk untuk pengurusan khusus semasa kehamilan, dengan penggunaan aspirin dos rendah dan heparin berat molekul rendah dalam kebanyakan kes. [32]
3. Sekiranya antibodi tiroid peroksidase positif dikesan, keputusan untuk menetapkan levothyroxine bergantung pada tahap hormon perangsang tiroid dan dibincangkan dengan ahli endokrinologi. Data semasa tidak memberikan alasan yang jelas untuk menetapkan levothyroxine kepada semua wanita euthyroid dengan antibodi TPO; pendekatan individu adalah penting. [33]
4. Jika endometritis kronik disyaki, biopsi endometrium dengan imunohistokimia CD138 dilakukan. Keputusan positif membawa kepada kursus terapi antibiotik mengikut protokol. Selepas pengesahan pembasmian semasa penilaian ulangan, pengurusan kehamilan selanjutnya boleh dicuba. Ulasan sistematik menunjukkan faedah rawatan dalam subkumpulan, tetapi piawaian masih dibangunkan. [34]

Jadual 4. Anggaran algoritma klinikal untuk keguguran berulang

Langkah	Tindakan	Komen
1	Pengesahan kehilangan dan pengumpulan anamnesis	Ketahui bilangan dan masa kehilangan, episod trombotik, penyakit kronik. [35]
2	Pemeriksaan asas: ultrasound, endokrinologi, aPL, karyotypes jika ditunjukkan	Ujian standard yang memberikan manfaat klinikal terbesar. [36]
3	Ujian tambahan untuk petunjuk klinikal: CD138, ANA, ujian berjangkit	Penyelidikan terarah dengan data yang sesuai. [37]
4	Tafsiran dan rawatan berdasarkan keputusan	APS - terapi khusus; endometritis - antibiotik; disfungsi tiroid - rawatan mengikut petunjuk. [38]

Penyelidikan semasa dan bidang yang memerlukan perhatian

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, terdapat semakin banyak kajian mengenai peranan mikrobiom imun rahim, tindak balas imun tempatan, dan profil selular endometrium. Kajian ini menjanjikan diagnostik sasaran yang lebih tepat; bagaimanapun, kebanyakan keputusan kekal pada peringkat pengesahan saintifik dan tidak bersedia untuk aplikasi klinikal yang meluas. Garis panduan dikemas kini apabila data baharu muncul. [39]

Perdebatan mengenai sel NK dan imunoterapi berterusan: kajian berbilang pusat dan kaedah penilaian piawai mungkin mengubah cadangan pada masa hadapan, tetapi pada peringkat ini, penggunaan meluas ujian dan kaedah sedemikian tidak disokong oleh bukti. Penyertaan pesakit dalam perbincangan termaklum tentang risiko dan ketidakpastian adalah penting sebelum menetapkan sebarang intervensi imunomodulator eksperimen. [40]

Keutamaan penyelidikan untuk tahun-tahun akan datang termasuk kaedah penyeragaman untuk menilai status imun tempatan rahim, percubaan rawak campur tangan yang disasarkan menggunakan biomarker yang disahkan, dan menyepadukan data mikrobiom dan imun ke dalam strategi diagnostik bersatu. Kawasan-kawasan ini berjanji untuk mengurangkan bahagian kerugian "tidak dapat dijelaskan". [41]

Jadual 5. Hala tuju penyelidikan dan matlamat klinikal yang menjanjikan

Arah	Tujuan praktikal
Profil imun tempatan endometrium	Pembangunan ujian dengan nilai ramalan untuk implantasi. [42]
Mikrobiom rahim	Menilai peranan dysbiosis dalam endometritis kronik dan kehilangan kehamilan. [43]
Percubaan rawak imunomodulasi	Penilaian keberkesanan intervensi yang disasarkan dengan penanda yang disahkan dengan ketat. [44]

Cadangan praktikal untuk doktor dan pesakit

1. Pendekatan awal harus memberi tumpuan kepada ujian asas berasaskan bukti: antibodi antifosfolipid, fungsi tiroid dengan antibodi TPO, penilaian anatomi rahim, dan, jika ditunjukkan, biopsi endometrium dengan CD138. Ujian imunologi lain harus ditetapkan berdasarkan kes demi kes dan hanya selepas perbincangan dengan pesakit. [45]
2. Elakkan daripada menetapkan imunopanel yang meluas dan rawatan imunomodulasi yang mahal di luar ujian klinikal. Imunoglobulin intravena, imunosupresan, dan campur tangan lain memerlukan sokongan berasaskan bukti sebelum digunakan secara meluas. [46]
3. Dengan kehadiran sindrom antiphospholipid yang disahkan, pastikan penyelarasan penjagaan wanita hamil antara pakar obstetrik-pakar sakit puan dan pakar trombosis atau imunologi, dan gunakan protokol rawatan dan pemantauan yang disahkan. [47]
4. Bincangkan jangkaan dan kemungkinan kejayaan dengan pesakit. Kebanyakan pesakit dengan dua atau tiga kehilangan, dengan penilaian dan rawatan yang mencukupi, boleh menjangkakan hasil yang menggalakkan dalam kehamilan berikutnya, terutamanya jika punca asas tertentu dikenal pasti dan diperbetulkan. [48]

Kesimpulan

Ujian imunologi untuk keguguran berulang adalah penting, tetapi harus digunakan secara terpilih, berdasarkan ubat berasaskan bukti dan garis panduan antarabangsa. Pada masa ini, keutamaan adalah ujian untuk sindrom antiphospholipid, pemeriksaan fungsi tiroid berdasarkan antibodi TPO, dan diagnosis endometritis kronik apabila ditunjukkan. Penanda imunologi lain kekal berasaskan penyelidikan. [49]