Oksitosin, reseptor oksitosin dan keberkesanan rangsangan buruh dan rangsangan buruh

Tindakan biologi utama oxytocin dalam mamalia, kedua-dua in vivo dan in vitro, adalah untuk merangsang pengecutan otot rahim dan sel myoepithelial yang mengelilingi alveoli kelenjar susu. Walaupun sebelum oksitosin berlabel tersedia, didapati bahawa kadar perkumuhan oksitosin eksogen adalah lebih besar dalam tikus betina yang menyusu berbanding tikus yang tidak menyusu, dan pengedaran tisu ^eH -oxytocin dalam tikus tidak hamil menunjukkan bahawa rahim menunjukkan pertalian yang agak tinggi untuk oksitosin. Tapak pengikat oksitosin khusus telah ditubuhkan di dalam rahim, kelenjar susu, dan organ sasaran lain hormon ini. Oleh itu, tapak pengikat adalah sebahagian daripada sistem reseptor oksitosin rahim dan kelenjar susu.

Adalah dipercayai bahawa hampir tiada apa yang diketahui tentang sifat kimia reseptor oksitosin. Diandaikan bahawa oxytocin bertindak pada membran plasma, kerana hormon ini mengubah status elektrofisiologi miometrium dan saluran susu.

Apabila mengkaji kesan estrogen pada reseptor oksitosin dalam rahim, ditunjukkan bahawa estrogen menyebabkan peningkatan dalam kontraksi spontan rahim dan aktiviti uterotonik oksitosin. Kepekaan rahim terhadap tindakan oksitosin menjadi maksimum dengan peningkatan kepekatan estrogen endogen kedua-duanya pada peringkat proestrus dan estrus, yang mungkin disebabkan oleh peningkatan bilangan tapak reseptor oksitosin dalam rahim.

Rahim wanita bertindak balas terhadap oksitosin sepanjang kehamilan. Kepekaan rahim terhadap hormon ini meningkat apabila kehamilan berlangsung, mencapai maksimum sebelum atau semasa bersalin. Ini mungkin disebabkan oleh peningkatan estrogen darah semasa kehamilan, dan isyarat untuk bersalin bukanlah peningkatan oksitosin darah itu sendiri, tetapi keupayaan rahim untuk bertindak balas terhadap peningkatan ini.

AMP kitaran dan kalsium jelas memainkan peranan dalam mekanisme tindakan oksitosin. Oksitosin boleh meningkatkan bekalan Ca ²⁺ ekstraselular dan merangsang pembebasan ion ini daripada depot intrasel.

Sumber bekalan Ca ²⁺ nampaknya ditentukan oleh keadaan elektrokimia rahim. Contohnya, Ca ²⁺ ekstraselular nampaknya merangsang penguncupan miometrium terdepolarisasi, manakala Ca ²⁺ intraselular merangsang penguncupan miometrium terkutub. Mekanisme tepat tindakan oksitosin masih perlu ditentukan.

Dalam hal ini, tahap oksitosin eksogen dalam darah adalah menarik. Fuchs et al. membandingkan tahap oksitosin dalam buruh spontan dan akibat oksitosin. Tahap oksitosin dalam plasma darah tidak berbeza dalam kedua-dua kumpulan pada pelebaran os rahim 2 cm dan 4 cm. Bermula dengan pelebaran os rahim 4-6 cm, 7-9 cm, dan 10 cm, peningkatan ketara secara statistik dalam kepekatan oksitosin dalam plasma darah dicatatkan dalam kedua-dua buruh spontan dan dalam buruh yang disebabkan oleh oksitosin dengan kekerapan infusi 4-6, 7-9, dan 10-16 miliunit/min. Amico et al. (1984) mengkaji tahap oksitosin dalam plasma darah 11 wanita bersalin yang lemah bersalin. Paras oksitosin basal berubah-ubah dalam julat 0.4-5.94 pg/ml. Wanita bersalin ini diberi oksitosin sintetik dengan peningkatan beransur-ansur dalam kekerapan infusi sebanyak 1 miliunit/min, dengan tahap oksitosin yang berterusan dalam plasma darah dicapai selepas 40 minit. Hubungan linear didapati antara dos oksitosin yang diselitkan dan paras purata oksitosin dalam plasma darah dalam unit yang sepadan.

Bersama-sama dengan menentukan tahap oksitosin dalam plasma darah, perkara penting ialah menentukan sensitiviti rahim terhadap oksitosin. Yang terakhir berbeza dengan ketara pada pesakit yang berbeza dan sensitiviti rahim kepada oksitosin secara beransur-ansur meningkat menjelang akhir kehamilan, mencapai maksimum dalam kehamilan jangka penuh dan terus meningkat walaupun semasa bersalin. Oleh itu, walaupun dengan tahap oxytocin yang agak tetap dalam plasma darah, aktiviti rahim meningkat dalam dinamik kehamilan.

Telah lama dipercayai bahawa oxytocinase dalam darah ibu menghalang peredaran oksitosin daripada mencapai tahap ambang semasa kehamilan. Walau bagaimanapun, hipotesis ini belum disahkan. CN Smyth di London membangunkan ujian oksitosin dan menunjukkan bahawa sensitiviti maksimum rahim kepada oksitosin dicapai pada hari bersalin, yang selari dengan pematangan serviks, walaupun tidak diketahui sama ada terdapat hubungan antara kepekaan rahim dan pematangan serviks.

Sambungan telah diwujudkan antara tahap steroid darah dan kepekaan rahim terhadap oksitosin. Oleh itu, kortisol, estradiol dan dehydroepiandrosterone sulfate meningkat, dan progesteron mengurangkan sensitiviti rahim kepada oksitosin. Telah ditunjukkan bahawa hormon steroid, khususnya estrogen, mampu mengubah metabolisme sel, kebolehtelapan membran, aktiviti enzim, menjejaskan radas genetik sel sasaran, dan mempengaruhi peroksidasi lipid, sebagai antihipoksan. Biotransformasi hormon steroid siri estrogenik dalam eritrosit adalah mungkin melalui tindak balas peroksidase.

Reseptor oksitosin. Rahim beberapa spesies haiwan (tikus, arnab) dan manusia mengandungi reseptor oksitosin. Walaupun fakta bahawa oksitosin adalah agen uterotropik yang paling kuat dan spesifik, penyertaan oksitosin dalam mengaktifkan rahim pada manusia semasa bersalin telah lama dipersoalkan, kerana ramai penyelidik telah gagal mengesan peningkatan tahap oksitosin dalam darah wanita yang bersalin.

Peningkatan ketara dalam bilangan reseptor oksitosin dalam miometrium boleh mengakibatkan pengaktifan rahim tanpa mengubah tahap oksitosin plasma. Pada permulaan kelahiran, kepekatan reseptor oksitosin jauh lebih tinggi daripada tanpa buruh. Bermula dari pelebaran os rahim sebanyak 7 cm atau lebih, serta jika tiada kesan induksi buruh, kepekatan rendah reseptor oksitosin didapati. Kepekatan paling rendah reseptor oksitosin didapati pada permulaan peringkat kedua bersalin. Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa kepekatan reseptor oksitosin dalam fundus, badan, dan segmen bawah rahim tidak berbeza. Isthmus atau bahagian bawah segmen bawah rahim mempunyai kepekatan reseptor oksitosin yang jauh lebih rendah, dan serviks mempunyai kepekatan yang lebih rendah. Kecerunan berbeza yang ditetapkan dalam kepekatan reseptor oksitosin dari fundus ke serviks menyediakan asas molekul untuk organisasi langsung daya kontraktil rahim. Ketidakaktifan relatif segmen bawah boleh dijelaskan oleh kepekatan rendah reseptor oksitosin. Dalam tisu desidua, ini adalah serupa dengan miometrium dari segi saiz dan pengedarannya. Ini mengejutkan, kerana desidua bukan tisu kontraktil. Walau bagaimanapun, desidua adalah sintesis prostaglandin yang sangat aktif daripada siri E2, F _2a, dan telah ditetapkan bahawa oksitosin merangsang sintesis prostaglandin dalam desidua. Kesan ini, walaupun terdapat sedikit bukti, masih nampaknya dimediasi oleh kepekatan tinggi reseptor oksitosin.

Adalah dipercayai bahawa sensitiviti miometrium kepada oksitosin sangat meningkat dengan kehadiran sejumlah kecil prostaglandin, dan kontraksi miometrium yang dirangsang oksitosin disertai dengan pembebasan prostaglandin; kesan ini disekat oleh indomethacin perencat prostaglandin synthetase. Ketiadaan mekanisme ini mungkin menyumbang kepada ketidakpekaan rahim terhadap oksitosin semasa kehamilan, dan pembebasan prostaglandin mungkin menyumbang kepada kepekaan yang tinggi terhadap oksitosin semasa bersalin. Ia juga mungkin menjelaskan peningkatan ketara dalam kepekaan terhadap oksitosin yang berlaku dengan pecahnya membran dan disertai dengan pembebasan tempatan prostaglandin.

Walaupun penggunaan klinikal oxytocin harus difahami dengan baik sekarang, beberapa ciri tersendiri perlu diulangi kerana ia dilupakan dalam persekitaran amalan obstetrik yang sentiasa berubah.

Rahim manusia sangat tidak sensitif terhadap oksitosin semasa kehamilan. Kekurangan sensitiviti ini mungkin disebabkan oleh kehadiran plasenta yang utuh, yang menghasilkan sejumlah besar progesteron, dan mungkin disebabkan oleh tahap sintesis prostaglandin tempatan yang sangat rendah. Akibatnya, oksitosin tidak berguna sebagai agen utama untuk mendorong pengguguran atau untuk merawat tahi lalat hidatidosa atau pengguguran terlepas. "Estrogen permulaan" tidak berguna dalam kematian janin dalam rahim yang berlaku dengan membran yang utuh; oxytocin menjadi berkesan hanya 3 hingga 4 minggu selepas kematian janin, apabila plasenta telah berhenti berfungsi, atau selepas amniotomi, yang mengaktifkan pembebasan prostaglandin tempatan. Begitu juga, oksitosin tidak berkesan dalam "memasak" serviks sebelum ketuban pecah. Sebaliknya, oksitosin mungkin berkesan dalam meningkatkan tindakan ergometrin, menggalakkan pengecutan rahim selepas pengguguran atau bersalin. Kesan oksitosin pada metabolisme phosphoinositide dalam jalur pengecutan miometrium manusia terpencil telah dikaji dan didapati bahawa kesan ini adalah universal dan memanifestasikan dirinya di luar dan semasa kehamilan. Aktiviti kontraktil spontan miometrium dimodulasi oleh sistem fosfoinositide.

Neomycin (0.5 mM), perencat metabolisme phosphoinositide, mengurangkan amplitud pengecutan spontan dan oksitosin (10 IU/ml). Walau bagaimanapun, meningkatkan kepekatan oksitosin (10 IU/ml) sekali lagi menyebabkan pengecutan jalur miometrium. Kepekatan oksitosin yang lebih tinggi (10 IU/ml) diperlukan untuk bekerja dengan jalur daripada miometrium yang tidak hamil. Neomycin (0.5 mM) tidak menjejaskan kesan pengaktif protein kinase C. Gliserol menyebabkan peningkatan dalam kekerapan kontraksi, dan ester phorbol menyebabkan komponen tonik yang berpanjangan. Staurosporine, penghalang protein kinase C, mengurangkan amplitud dan kekerapan kedua-dua kontraksi miometrium spontan dan oksitosin. Kesan kompetitif staurosporine dan ester phorbol pada protein kinase C telah didedahkan.

Peningkatan tahap Ca intraselular adalah salah satu akibat hidrolisis fosfoinositide. Apabila saluran kalsium disekat oleh verapamil (1 μM) dan ion Ca dalam larutan dikurangkan, pengecutan miometrium yang disebabkan oleh oksitosin dan spontan sentiasa ditindas. Data eksperimen ini juga disahkan oleh pemerhatian klinikal anomali buruh pada wanita primipara. Kekerapan anomali persalinan yang tinggi didapati di kalangan wanita primipara yang sejarah somatik dan obstetriknya tidak rumit, yang menunjukkan perubahan dalam banyak pautan yang mengawal pengecutan rahim. Penjelasan mengenai mekanisme patogenetik perkembangan anomali buruh dalam wanita primipara memerlukan penyelidikan saintifik yang mendalam, termasuk kaedah hormon, biokimia dan elektrofisiologi.

Mengkaji biomekanik kontraksi buruh yang berkesan, dia percaya bahawa kerja luaran pada pembinaan semula ubah bentuk serviks dalam tempoh pertama bersalin adalah terbitan integral dari interaksi saling bergantung kepada beberapa fenomena fungsional-morfologi dan fisiologi:

• penyingkiran lengkap sekatan "hipertropi rehat" dari miosit dengan pengaktifan aktiviti kontraktil spontan mereka;
• kehomogenan fungsi unit kontraktil miometrium, yang berada dalam hubungan mekanikal langsung antara satu sama lain;
• tahap optimum rintangan tisu serviks kepada ubah bentuk;
• pembentukan dua rongga hidraulik yang terpencil secara fungsional dalam rahim yang bersalin;
• pemendapan dan pelepasan darah dari takungan vaskular rahim dengan perubahan dalam isipadu intrakaviti bahagian fungsinya.

Kepekaan miometrium diketahui meningkat pada hari-hari terakhir kehamilan dan setara biokimia peningkatan sensitiviti ini ialah peningkatan bilangan reseptor oksitosin dalam miometrium. Oleh itu, boleh dikatakan bahawa oksitosin terlibat dalam proses yang bertanggungjawab untuk perkembangan buruh, dengan peningkatan mendadak dalam reseptor oksitosin dalam miometrium dan desidua diperhatikan sejurus sebelum akhir kehamilan. Menggunakan teknik yang dibangunkan khas bagi jalur miometrium manusia yang sangat nipis dengan keratan rentas 2.2 - 10 ³ mm ² dan 6.1 - 10 ^-3 mm ^2, didapati amplitud maksimum penguncupan yang disebabkan oleh oksitosin adalah yang paling tinggi berbanding dengan prostaglandin F _2a dan agak kurang daripada yang disebabkan oleh prostaglandin E2.

Sejumlah kajian eksperimen moden telah menunjukkan bahawa kepentingan fisiologi aktiviti rahim pada peringkat awal tidak diketahui. Oleh itu, pada peringkat awal kehamilan, kepekatan oksitosin yang tinggi dalam plasma darah biri-biri didapati, yang tidak membawa kepada peningkatan aktiviti miometrium. Ini boleh dijelaskan oleh tahap rendah reseptor oksitosin dalam miometrium pada peringkat ini. Mereka merangsang pengecutan rahim pada biri-biri dan terutamanya penting dalam proses persalinan, manakala reseptor oksitosin dalam endometrium biri-biri menjadi pengantara tindak balas humoral - pembebasan prostaglandin F _2a.

Kepekatan reseptor oksitosin kekal rendah sepanjang kehamilan dan meningkat secara tiba-tiba beberapa jam sebelum bersalin, kekal pada tahap maksimum semasa bersalin, dan kemudian menurun ke tahap pra-bersalin 1-2 hari selepas bersalin. Korelasi positif juga telah ditemui antara kepekatan reseptor oksitosin dan aktiviti rahim yang diukur dalam unit Montevideo. Oleh itu, sensitiviti rahim kepada oksitosin dikawal oleh kepekatan reseptor oksitosin. Di samping itu, rahim manusia secara relatifnya tidak sensitif terhadap oksitosin pada awal kehamilan tetapi menjadi sangat sensitif terhadapnya sejurus sebelum bersalin. Peningkatan 50-100 kali ganda dalam dos oksitosin diperlukan untuk mendorong pengecutan rahim pada 7 minggu kehamilan berbanding dengan kehamilan jangka penuh.

Selaras dengan perubahan dalam kepekaan miometrium kepada oksitosin, kepekatan reseptor oksitosin adalah rendah pada rahim yang tidak hamil, maka peningkatan kepekatannya dicatatkan pada 13-17 minggu kehamilan dan kemudian peningkatan 10 kali ganda pada 28-36 minggu kehamilan. Sejurus sebelum bersalin, tahap reseptor oksitosin juga meningkat sebanyak 40%. Pada peringkat awal kehamilan, hanya terdapat peningkatan 2 kali ganda dalam kepekatan mereka, dan semasa bersalin, bilangan reseptor oksitosin dalam miometrium meningkatkan kali ISO berbanding dengan wanita yang tidak hamil.

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa kepekatan reseptor oksitosin adalah jauh lebih rendah pada wanita hamil yang induksi bersalin dengan oksitosin tidak berkesan, serta dalam kehamilan selepas jangka.

Kesan sampingan kardiovaskular oksitosin adalah minimum apabila diberikan secara intravena dalam dos yang besar. Walau bagaimanapun, mabuk air dan ensefalopati masih berlaku kerana kegagalan untuk mengenali bahawa oksitosin mempunyai kesan antidiuretik apabila diberikan dalam dos yang besar dan kawalan ketat terhadap pengambilan cecair dan keseimbangan elektrolit diperlukan apabila digunakan. Keracunan air dicirikan oleh loya, muntah, anoreksia, penambahan berat badan, dan kelesuan. Kini diterima umum bahawa laluan intramuskular, hidung, dan mulut pemberian oksitosin tidak boleh diterima semasa bersalin dan dikaitkan dengan beberapa risiko pecah rahim. Hakikat bahawa prostaglandin sangat meningkatkan sensitiviti rahim kepada oksitosin masih tidak dihargai sepenuhnya dalam amalan obstetrik, dan kes-kes pecah rahim telah diperhatikan pada wanita yang menerima dos penuh oksitosin selepas prostaglandin telah diberikan untuk mempercepatkan pematangan dan pembesaran serviks.

Sebilangan besar analog oksitosin telah disintesis dan diuji dalam eksperimen. Tiada satu pun daripada mereka telah menunjukkan kelebihan yang jelas berbanding oksitosin dalam amalan klinikal.

Kontraindikasi untuk pentadbiran ubat uterotonik adalah:

• percanggahan antara saiz janin dan pelvis ibu (pelvis sempit secara anatomi dan klinikal);
• kehadiran parut pada rahim selepas pembedahan sebelumnya (bahagian cesarean, enukleasi nod myomatous, metroplasty, dll.);
• keletihan ibu semasa bersalin;
• kedudukan dan persembahan janin yang tidak betul;
• kesusahan janin intrauterin;
• plasenta previa lengkap;
• detasmen plasenta normal dan rendah;
• kehadiran stenosis faraj, parut selepas pecah perineum tahap ketiga yang sembuh dan perubahan cicatricial lain dalam saluran kelahiran lembut;
• distopia serviks, atresia dan perubahan cicatricial;
• intoleransi alahan terhadap agen oksitotik.

Pentadbiran oxytocin harus bermula dengan 0.5-1.0 mIU / min, dan jika penilaian yang teliti tidak mendedahkan tanda-tanda hiperstimulasi atau keadaan mengancam janin, maka dos ubat boleh ditingkatkan secara berkala sebanyak 0.5 mIU / min dengan rehat 20-30 minit. Dalam kebanyakan wanita yang bersalin, kesannya diperhatikan dengan dos oxytocin tidak melebihi 8 mIU/min.