Faktor lelaki dalam keguguran: apakah yang dipertimbangkan dalam kes bapa?

Keguguran ialah keadaan klinikal di mana kehamilan berakhir dengan penamatan spontan pada peringkat awal atau pada trimester pertama; keguguran berulang biasanya ditakrifkan sebagai dua atau lebih pengguguran spontan berturut-turut dalam satu kitaran pembiakan. [1]

Dari segi sejarah, penekanan dalam menganalisis punca diletakkan pada faktor ibu, bagaimanapun, sejak 15 tahun yang lalu, data yang meyakinkan telah terkumpul bahawa bahagian faktor lelaki dalam patogenesis kehilangan berulang adalah penting dan memerlukan diagnosis sistematik lelaki dalam pasangan itu. [2]

Penyebab utama bapa dikelompokkan ke dalam beberapa kategori: keabnormalan kromosom (penyusunan semula seimbang), kualiti sperma dan pemecahan DNA, umur bapa, tabiat buruk dan faktor eksogen, serta jangkitan dan mekanisme imun yang dimediasi oleh keadaan lelaki. [3]

Secara klinikal penting untuk menyepadukan faktor lelaki ke dalam penilaian pasangan standard untuk kehilangan berulang: analisis sejarah, karyotype kedua-dua pasangan, spermogram lanjutan dan ujian sasaran (pemecahan DNA sperma, jangkitan, penanda metabolik) meningkatkan peluang untuk mengenal pasti punca dan mencadangkan langkah. [4]

Penyebab genetik - penyusunan semula kromosom pada lelaki

Penglibatan penyusunan semula kromosom ibu bapa adalah salah satu punca klasik kehilangan berulang: 2-5% pasangan yang mempunyai sejarah pengguguran berulang didapati mempunyai translokasi yang seimbang dalam salah satu pasangan. [5]

Dalam kes translokasi yang seimbang dalam induk, penyusunan semula karyotypic itu sendiri sering tidak menyebabkan manifestasi klinikal, tetapi semasa meiosis, gamet dengan set kromosom yang tidak seimbang terbentuk, yang meningkatkan risiko keabnormalan kromosom dalam embrio dan kematiannya pada peringkat awal. [6]

Langkah rutin dalam mendiagnosis RPL ialah karyotyping darah periferi kedua-dua pasangan; jika keseimbangan dikesan, kaunseling genetik diperlukan untuk menilai risiko dan membincangkan pilihan - diagnosis pranatal, pemeriksaan genetik praimplantasi untuk IVF, atau sperma penderma. [7]

Data semasa menunjukkan bahawa walaupun perkadaran pasangan dengan translokasi adalah kecil, pengenalan mereka secara radikal mengubah pengurusan klinikal; jika penyusunan semula hadir, perbincangan tentang pilihan pembiakan harus dilakukan dengan pakar genetik klinikal. [8]

Kualiti sperma dan pemecahan DNA - faktor tersembunyi tetapi penting

Analisis air mani klasik menilai kepekatan sperma, motilitas dan morfologi, tetapi ia berkorelasi buruk dengan risiko kehilangan awal melainkan kerosakan struktur DNA sperma diambil kira.[9]

Indeks pemecahan DNA sperma (SDF) berfungsi sebagai penanda prognostik tambahan: dalam meta-analisis dan kajian prospektif, SDF secara statistik lebih tinggi pada lelaki yang pasangannya mengalami pengguguran spontan berulang daripada kawalan. [10]

Adalah penting untuk memahami bahawa SDF yang tinggi tidak memberikan diagnosis yang pasti, tetapi ia meningkatkan kemungkinan telur yang disenyawakan akan menerima bahan genetik yang rosak dan gagal untuk maju melalui peringkat awal pembangunan. Kesan SDF sebahagiannya bergantung kepada umur ibu dan kapasiti reparatif oosit. [11]

Di klinik, ujian SDF adalah wajar jika tiada sebab yang jelas untuk pasangan dan dalam kes kehilangan berulang, terutamanya jika spermogram standard tidak menjelaskan masalahnya; dalam kes SDF tinggi, langkah pengoptimuman sperma, teknologi pembiakan berbantu, dan pilihan sperma penderma dibincangkan. [12]

Umur ayah - akibat biologi dan risiko

Data daripada meta-analisis yang besar menunjukkan bahawa dengan peningkatan umur bapa, risiko keguguran spontan dalam pasangan meningkat; kesannya ketara selepas 40 tahun dan menjadi ketara secara statistik dengan setiap dekad umur berikutnya. [13]

Mekanisme ini dikaitkan dengan pengumpulan mutasi titik dalam spermatogenesis, peningkatan kekerapan ralat replikasi, peningkatan tahap pemecahan DNA dan kemungkinan anjakan epigenetik yang menjejaskan kualiti bahan genetik yang dihantar kepada keturunan. [14]

Kepentingan klinikal kesan umur berbeza-beza: pada pasangan dengan kesuburan yang terpelihara dan pasangan yang lebih muda risikonya dikurangkan, tetapi dalam kohort pesakit IVF bapa yang lebih tua dikaitkan dengan kadar kehilangan awal yang lebih tinggi dan kadar kelahiran hidup yang berkurangan.[15]

Dalam amalan, ini bermakna bahawa umur lelaki itu harus diambil kira semasa kaunseling pasangan: jika terdapat perbezaan umur yang ketara dan dengan kehadiran faktor risiko lain, pilihan seperti diagnosis genetik awal embrio, gamet penderma, dan rujukan tepat pada masanya kepada pakar reproduktif dibincangkan. [16]

Tabiat buruk, faktor metabolik dan persekitaran

Merokok, penyalahgunaan alkohol, obesiti, diabetes yang tidak terkawal, dan keadaan keradangan kronik menjejaskan spermatogenesis, meningkatkan tekanan oksidatif, dan menggalakkan kerosakan DNA sperma.[17]

Faktor eksogen seperti toksin pekerjaan, logam berat, racun perosak, suhu tinggi di kawasan skrotum, dan pendedahan yang kerap kepada radiasi telah didokumenkan untuk mengurangkan kualiti sperma dan dikaitkan dengan peningkatan risiko kehilangan kehamilan awal.[18]

Obesiti lelaki dikaitkan dengan ketidakseimbangan hormon, paras sitokin proinflamasi yang tinggi, dan morfologi sperma yang terjejas; penurunan berat badan pada lelaki meningkatkan parameter sperma dalam beberapa kajian dan mungkin mengurangkan risiko hasil yang buruk.[19]

Cadangan klinikal: menilai gaya hidup seorang lelaki secara menyeluruh dan menawarkan intervensi yang disasarkan: berhenti merokok, kawalan berat badan, pembetulan penyakit bersamaan dan meminimumkan risiko pekerjaan sebelum merancang kehamilan seterusnya. [20]

Jangkitan, faktor imun dan sistemik

Sesetengah jangkitan alat kelamin lelaki mengurangkan kesuburan dan boleh menyumbang kepada keguguran secara tidak langsung melalui kemerosotan kualiti sperma atau kesan langsung pada embrio; jika disyaki, ujian bakteriologi dan PCR untuk klamidia, mycoplasma, ureaplasma dan, jika perlu, panel virus dilakukan. [21]

Mekanisme imunologi yang dimediasi oleh sumbangan lelaki kurang difahami: unsur sperma boleh memodulasi tindak balas imun ibu, dan keabnormalan dalam komposisi protein sperma dan status epigenetik sperma boleh mengubah toleransi ibu terhadap embrio. [22]

Penyakit sistemik pada lelaki - hematologi, autoimun dan endokrin - menjejaskan kestabilan genetik sperma dan berpotensi meningkatkan risiko kehilangan awal; jika disyaki, penilaian yang disasarkan dan rawatan penyakit asas dijalankan. [23]

Dalam amalan klinikal, ujian untuk jangkitan dan pemeriksaan untuk keadaan sistemik pada lelaki dimasukkan dalam algoritma jika tiada sebab yang jelas pada wanita atau dalam kes kehilangan berulang. Rawatan jangkitan yang dikenal pasti harus disertakan dengan penilaian ulang parameter sperma. [24]

Algoritma untuk penilaian klinikal lelaki dengan kerugian berulang

Dalam kes dua atau lebih pengguguran spontan berturut-turut, pasangan itu harus diperiksa bersama, tetapi bahagian lelaki termasuk: anamnesis terperinci, spermogram standard, karyotyping, ujian SDF jika ditunjukkan, dan pemeriksaan untuk jangkitan mengikut protokol tempatan. [25]

Sejarah perubatan hendaklah dengan teliti merangkumi umur, pekerjaan yang terdedah kepada toksin, merokok, alkohol, penyakit demam terdahulu, pembedahan, sejarah keluarga gangguan kromosom, dan fungsi pembiakan sebelumnya. Data ini membantu mengutamakan diagnostik dan memilih campur tangan. [26]

Jika nilai SDF tinggi dikesan, pengoptimuman termasuk penghapusan faktor yang boleh diubah suai, terapi antioksidan dalam rejimen berasingan, penilaian semula sperma selepas 3 bulan, dan perbincangan IVF dengan diagnosis genetik praimplantasi jika risiko tinggi kekal. [27]

Jika karyotype menunjukkan penyusunan semula yang seimbang, kaunseling genetik diperlukan; pasangan ditawarkan pilihan: perancangan semula jadi dengan diagnosis pranatal, IVF dengan ujian genetik praimplantasi, atau penggunaan sperma penderma, bergantung pada keutamaan dan aspek etika. [28]

Cadangan praktikal untuk pasangan dan doktor

Sebelum cuba hamil lagi, adalah dinasihatkan untuk menjalankan "persediaan prakonsepsi": penilaian dan pembetulan faktor gaya hidup lelaki selama sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum konsepsi yang dijangkakan, kerana spermatogenesis berlangsung kira-kira 74 hari. [29]

Jika ujian standard tidak memberikan jawapan, adalah dinasihatkan untuk menambah ujian pemecahan DNA sperma dan diagnostik genetik lanjutan embrio semasa IVF; keputusan dibuat bersama pakar reproduktif dan pakar genetik. [30]

Dalam kes di mana risiko keabnormalan kromosom adalah tinggi atau bapanya sudah cukup umur, perbincangan termaklum tentang pilihan - pemeriksaan genetik praimplantasi, diagnostik invasif pranatal atau gamet penderma - harus menjadi elemen wajib perundingan. [31]

Pakar klinik dinasihatkan untuk mematuhi garis panduan kebangsaan dan antarabangsa mengenai RPL apabila membangunkan algoritma pemeriksaan pasangan dan untuk memperindividukan pendekatan dengan mengambil kira faktor lelaki yang dikenal pasti. [32]

Jadual - panduan rujukan pantas

Jadual 1. Kekerapan punca utama RPL dalam pasangan

sebab	Kekerapan di kalangan pasangan dengan RPL
Penyusunan semula kromosom yang seimbang dalam salah satu ibu bapa	1.5-4%. [33]
Punca ibu pusat (anatomi, endokrin)	Bahagian utama, tetapi tidak mengecualikan faktor lelaki. [34]
Peningkatan SDF pada lelaki	Selalunya didapati lebih tinggi daripada kawalan; berbeza mengikut populasi. [35]

Jadual 2. Apakah ujian yang perlu ditetapkan kepada seorang lelaki dengan RPL dan bila?

Ujian	Petunjuk
Spermogram standard (WHO)	Sentiasa bersama RPL. [36]
Karyotaip darah periferi	Dengan ≥2 kehilangan berturut-turut atau sejarah keluarga kelainan kromosom. [37]
Ujian SDF (TUNEL, SCSA atau lain-lain)	Dalam kes spermogram normal dan/atau kehilangan berulang; dalam kes kegagalan pembiakan. [38]
Pemeriksaan untuk jangkitan (Chlamydia, Ureaplasma, dll.)	Jika terdapat sejarah jangkitan, analisis abnormal atau tanda klinikal. [39]

Jadual 3. Tafsiran SDF dan garis panduan klinikal

Kaedah	Ambang risiko tinggi (anggaran)	Tafsiran klinikal
SCSA (DFI)	>30% - berisiko tinggi memburukkan hasil pembiakan. [40]
TUNEL	Ambang berbeza mengikut makmal; mentafsir dengan berunding dengan doktor. [41]

Jadual 4. Faktor yang boleh diubah suai dalam lelaki - pelan intervensi

Faktor	Cadangan
Merokok	Keengganan sekurang-kurangnya 3 bulan sebelum mencuba untuk hamil. [42]
Berat badan berlebihan	Penurunan berat badan sebanyak 5-10% meningkatkan parameter sperma dalam beberapa kajian.[43]
Pendedahan pekerjaan kepada toksin	Kurangkan pendedahan, gunakan peralatan perlindungan, tukar kerja jika perlu. [44]
Alkohol, dadah	Keengganan sepenuhnya untuk merancang kehamilan. [45]

Jadual 5. Anggaran algoritma diagnostik untuk RPL dengan mengambil kira faktor lelaki

pentas	Tindakan	Tarikh akhir
1	Pelantikan bersama pasangan, pengumpulan anamnesis, ujian standard untuk kedua-dua pasangan	Dalam masa 2 minggu selepas kehilangan ke-2. [46]
2	Karyotaip kedua-dua pasangan, spermogram	Pada masa yang sama selepas pelantikan awal. [47]
3	Dengan karyotyping biasa dan kerugian berterusan - SDF, jangkitan, ujian metabolik pada seorang lelaki	Dalam masa 1-2 bulan. [48]
4	Perbincangan pilihan: pengubahsuaian gaya hidup, rawatan jangkitan, teknologi pembiakan berbantu dengan PGT	Berdasarkan hasil tinjauan. [49]