Punca keguguran akibat imun: pilihan utama

Penyebab keguguran imunologi termasuk keadaan di mana sistem toleransi ibu yang halus terhadap embrio terganggu, atau tindak balas autoimun berlaku, yang membawa kepada disfungsi plasenta dan kehilangan kehamilan. Dalam amalan klinikal, kumpulan ini termasuk sindrom antifosfolipid, endometritis kronik, ketidakseimbangan sel imun (cth, sel pembunuh semulajadi), keabnormalan profil sitokin, dan beberapa penyakit imun yang jarang berlaku. [1]

Insiden kehilangan pengantaraan imunologi berbeza-beza bergantung pada kriteria, tetapi dalam kumpulan kehilangan "tidak dapat dijelaskan", faktor imun dianggap penting dalam 10-30% kes dengan ujian yang disasarkan. Untuk kehilangan berulang, ujian imunologi disertakan dalam algoritma penilaian standard dalam garis panduan utama. [2]

Cabaran klinikal utama adalah untuk membezakan keadaan yang mantap dan boleh diubah suai (cth, sindrom antiphospholipid) daripada penanda yang dibincangkan secara meluas tetapi kurang disahkan dengan baik (cth, mengukur "paras sel NK dalam darah"). Ini menentukan urutan penyiasatan dan skop rawatan yang mungkin. [3]

Pendekatan kepada pesakit yang disyaki punca imunologi kehilangan kehamilan haruslah sistematik: sejarah perubatan terperinci, penilaian obstetrik standard, panel imunologi yang disasarkan seperti yang ditunjukkan, dan terapi individu seterusnya di pusat khusus. Penggunaan imunoterapi yang tidak rasional tanpa tanda-tanda yang disahkan tidak disyorkan. [4]

Mekanisme imunologi utama yang membawa kepada kehilangan kehamilan

Kehamilan memerlukan penubuhan toleransi imun ibu terhadap antigen separa alogenik janin. Jika toleransi ini terganggu, keradangan tempatan, pencerobohan trofoblas terjejas, dan kecacatan dalam pembentukan semula arteri rahim mungkin berkembang, yang membawa kepada kekurangan plasenta dan kehilangan kehamilan. [5]

Autoantibodi, seperti antibodi antifosfolipid, boleh mendorong perubahan mikroatherotrombotik dalam sistem uteroplasenta dan mencetuskan nekrosis vilus korionik, yang secara klinikal menunjukkan kehilangan janin awal atau lewat dan keterlambatan pertumbuhan intrauterin. APS mempunyai ujian diagnostik yang ketat dan strategi pencegahan yang terbukti. [6]

Disfungsi sel imun semula jadi—sel NK, makrofaj dan sel dendritik—mengubah keseimbangan sitokin tempatan. Peningkatan nisbah proinflamasi kepada sitokin anti-radang (cth, IFN-γ/IL-10) dalam endometrium atau aktiviti berlebihan subtipe sel NK tertentu telah dikaitkan dengan peningkatan risiko keguguran dalam beberapa kajian, walaupun perbezaan metodologi mengehadkan keluasan penemuan. [7]

Endometritis kronik sebagai keadaan keradangan endometrium mengurangkan kemungkinan implantasi dan meningkatkan risiko kehilangan; pengesahan mikrobiologi dan histologi diikuti dengan terapi antibiotik meningkatkan hasil dalam beberapa kajian, tetapi penyeragaman pendekatan masih dalam perbincangan. [8]

Akhir sekali, kesan gabungan pelbagai faktor—imun, genetik dan anatomi—selalunya terdapat dalam satu pesakit. Oleh itu, cabaran praktikal adalah untuk mengelak daripada mencari punca imun "tunggal" di mana terdapat pelbagai faktor, dan untuk mengelak daripada mengabaikan sebab yang boleh diubah suai yang jelas. [9]

Jadual 1 - Sistematisasi ringkas mekanisme imunologi yang membawa kepada kehilangan

Mekanisme	Kesan utama pada kehamilan
Antibodi antifosfolipid	Trombosis katil uteroplasenta, kehilangan awal dan lewat. [10]
Gangguan sel NK dan perkadaran sitokin	Gangguan implantasi, keradangan endometrium. [11]
Endometritis kronik	Penerimaan endometrium terjejas, peningkatan risiko keguguran. [12]
Penyakit endokrin autoimun	Mengurangkan peluang sekiranya perkembangan tidak terkawal (tiroiditis, diabetes mellitus). [13]

Sindrom dan keadaan imunologi klinikal dengan peranan yang terbukti

Sindrom antifosfolipid adalah penyebab imunologi kehilangan janin yang paling jelas boleh disahkan dan terurus secara terapeutik. Diagnosis adalah berdasarkan gabungan kriteria klinikal dan kegigihan antibodi yang disahkan. Rawatan dalam amalan obstetrik adalah berdasarkan gabungan aspirin dos rendah dan heparin berat molekul rendah dalam kebanyakan situasi. [14]

Endometritis kronik mempunyai kaitan yang terbukti dengan keguguran dan kegagalan implantasi. Pengesahan dilakukan oleh histologi dan/atau diagnostik molekul, dan jika positif, terapi antibiotik ditunjukkan, diikuti dengan pengesahan pembasmian. Faedah praktikal rawatan telah didokumenkan dalam beberapa kajian. [15]

Sesetengah penyakit autoimun sistemik-lupus erythematosus sistemik dan bentuk tiroiditis yang teruk-meningkatkan risiko kehilangan semasa penyakit aktif. Strategi terbaik adalah merancang kehamilan semasa remisi dan menyesuaikan terapi sebelum pembuahan. [16]

Penanda imun yang lain—contohnya, antibodi positif terpencil tanpa manifestasi klinikal, peningkatan sel NK periferi dalam darah, atau profil Th1/Th2 yang diubah—dibincangkan sebagai faktor risiko yang berpotensi, tetapi peranannya sebagai petunjuk mandatori untuk imunoterapi belum disahkan sebulat suara. Keputusan mengenai terapi harus dibuat oleh pasukan pelbagai disiplin khusus. [17]

Oleh itu, penting secara klinikal adalah terutamanya keadaan dengan diagnosis yang jelas dan kesan terapeutik yang terbukti; ujian imunologi lain digunakan secara munasabah dalam rangka kerja penyelidikan atau perundingan khusus. [18]

Jadual 2 - Keadaan dengan kepentingan klinikal yang terbukti dan taktik yang disyorkan

negeri	Apa yang mengesahkan	Cadangan untuk tindakan
Sindrom antiphospholipid	Kriteria klinikal dan antibodi berterusan	Aspirin + heparin, disertai oleh pakar perinatologi. [19]
Endometritis kronik	Histologi, ujian molekul	Antibiotik berdasarkan keputusan, kawalan pembasmian. [20]
Tiroiditis autoimun	Antibodi peroksidase tiroid, disfungsi tiroid	Pengoptimuman terapi tiroid sebelum pembuahan. [21]

Apakah ujian imunologi yang mempunyai nilai klinikal?

Panel makmal awal untuk kehilangan berulang termasuk ujian untuk antibodi antiphospholipid (antikoagulan lupus, antibodi anticardiolipin, antibodi anti-β2-glikoprotein I), profil tiroid, dan, jika ditunjukkan, penanda keradangan dan jangkitan endometrium. Ujian ini mempunyai kepentingan praktikal untuk membuat keputusan. [22]

Penggunaan ujian untuk "paras sel NK darah periferal" dan "profil imun endometrium" dalam penilaian klinikal rutin adalah kontroversi. Sesetengah makmal menawarkan panel penanda imunologi, tetapi keputusan yang tidak dapat dibandingkan metodologi dan kekurangan standardisasi klinikal yang seragam mengehadkan penggunaan ujian sedemikian di luar pusat khusus dan tetapan penyelidikan. [23]

Histeroskopi dengan biopsi dan ujian molekul endometrium ditunjukkan jika endometritis kronik disyaki. Kultur mikrobiologi endometrium dan ujian PCR membantu memilih antibiotik dan mengesahkan pembasmian selepas rawatan. [24]

Ujian lain—keserasian HLA pasangan, kekurangan imun yang teruk, atau penilaian antibodi kepada sel janin—mempunyai petunjuk terhad dan digunakan dalam diagnostik komprehensif di pusat yang sangat khusus. Cadangan umum adalah untuk menjalani penilaian standard asas dan membincangkan tanda-tanda dengan pakar reproduktif atau imunologi sebelum menggunakan ujian imun yang jarang berlaku. [25]

Jadual 3 - Panel praktikal ujian imunologi untuk kehilangan berulang

Ujian	Bila perlu menetapkan	Bagaimana untuk mentafsir
Antikoagulan lupus	Dengan ≥2 kehilangan atau trombosis	Positif memerlukan pengesahan selepas ≥12 minggu. [26]
Antibodi kepada cardiolipin/β2-gPI	Sekiranya berlaku kerugian berulang	Titer yang tinggi meningkatkan risiko.[27]
Histologi/PCR endometrium	Jika endometritis kronik disyaki	Digunakan untuk memilih antibiotik. [28]
Sel NK, periferal/endometrium	Penilaian khusus	Tafsiran dalam konteks klinikal; gunakan dengan berhati-hati. [29]

Taktik rawatan: apa yang terbukti, apa yang eksperimen

Untuk sindrom antiphospholipid, gabungan aspirin dos rendah dan heparin berat molekul rendah telah terbukti berkesan dalam meningkatkan kadar kelahiran hidup. Untuk varian trombotik, dos terapeutik antikoagulan ditetapkan dan diteruskan ke dalam tempoh selepas bersalin. Pendekatan ini adalah berdasarkan banyak kajian klinikal dan cadangan daripada masyarakat profesional. [30]

Terapi antibiotik untuk endometritis kronik yang disahkan meningkatkan hasil pembiakan dalam beberapa kajian. Selepas kursus antibiotik, pengesahan susulan—biopsi ulangan atau ujian molekul—disyorkan. Penyeragaman rejimen rawatan sedang berjalan. [31]

Hydroxychloroquine menunjukkan potensi manfaat pada pesakit dengan APS dan pada sesetengah pesakit dengan bentuk obstetrik refraktori; data terkumpul dan beberapa garis panduan menyokong penggunaannya apabila terapi standard tidak berkesan dan dalam pengurusan khusus. [32]

Imunoterapi dalam bentuk kortikosteroid oral, imunoglobulin intravena, plasmapheresis, atau infusi lipid digunakan di pusat terpilih. Tiada data rawak yang secara pasti menyokong keberkesanan kebanyakan pendekatan ini dalam pelbagai pesakit; penggunaannya adalah wajar di bawah petunjuk yang ketat, selepas perbincangan tentang risiko, dan dalam konteks garis panduan klinikal. [33]

Penyelidikan semasa memberi tumpuan kepada memodulasi keradangan dan memulihkan vaskularisasi plasenta yang normal: statin, perencat pelengkap, dan imunomodulator yang disasarkan sedang dikaji. Kesemua pendekatan ini pada masa ini adalah protokol penyelidikan dan memerlukan penyertaan pusat khusus. [34]

Peraturan utama amalan klinikal adalah menggunakan hanya campur tangan yang keberkesanan dan keselamatannya telah disahkan untuk diagnosis tertentu; elakkan skim empirikal untuk penanda imun "terpencil" tanpa pengesahan klinikal. [35]

Jadual 4 - Langkah rawatan dan tahap bukti (ringkasan)

Intervensi	Petunjuk	Tahap bukti
Aspirin dos rendah + LMWH	Sindrom antifosfolipid (obstetrik)	Tinggi untuk meningkatkan kadar kelahiran hidup.[36]
Antibiotik (untuk endometritis kronik)	Endometritis kronik yang disahkan	Sederhana, memerlukan pengesahan pembasmian. [37]
Hydroxychloroquine	Kes refraktori APS, sekiranya kambuh	Data tambahan, disyorkan dalam protokol profil. [38]
IVIG, steroid, plasmapheresis	Senario yang jarang berlaku, refraktori	Rendah kepada kontroversi; berbincang secara individu. [39]

Algoritma peperiksaan dan pelan praktikal pengurusan

Dalam kes dua atau lebih kehamilan yang tidak berjaya berturut-turut, mulakan algoritma standard: kecualikan punca genetik, anatomi, endokrin dan berjangkit; jika tiada penjelasan tersedia, tambahkan ujian imunologi, fokus terutamanya pada antibodi antifosfolipid dan histologi endometrium jika endometritis kronik disyaki. [40]

Jika APS disahkan, pengurusan harus berdasarkan cadangan: perundingan prakonsepsi, permulaan aspirin dan LMWH seperti yang ditunjukkan, pemantauan perinatal yang kerap dengan ultrasound Doppler, dan pelan penghantaran di pusat khusus. Sekiranya terdapat sejarah trombosis, dos terapeutik antikoagulan dan penjagaan selepas bersalin jangka panjang harus diberikan. [41]

Jika endometritis kronik dikesan, berikan kursus antibiotik yang disasarkan, kemudian sahkan pembasmian dan menilai pembaikan pembiakan rongga rahim sebelum mencuba kehamilan lain. Bekerjasama dengan pakar reproduktif untuk menentukan masa yang optimum untuk mencuba konsep atau program pembiakan berbantu. [42]

Jika imunomarker kontroversi hadir tanpa manifestasi klinikal yang jelas, bincangkan bukti terhad dengan pesakit, elakkan imunosupresi universal, dan, jika perlu, rujuk pesakit untuk ujian klinikal. Keputusan mengenai rejimen eksperimen hendaklah dibuat hanya di pusat khusus dan selepas persetujuan termaklum. [43]

Akhir sekali, dokumentasikan semua keputusan, pelan pemantauan, dan sebarang tanda merah untuk perhatian segera (pendarahan, sakit mengejut, tanda trombosis). Ini meningkatkan keselamatan dan membolehkan tindak balas yang cepat terhadap kemerosotan. [44]

Jadual 5 - Templat pemerhatian untuk pesakit luar dengan faktor imunologi

pentas	Tindakan	Selang waktu
Pregravid	Makmal APS, TSH, pemeriksaan rahim	Sebelum pembuahan
trimester pertama	Pengesahan kehamilan, permulaan terapi seperti yang ditunjukkan	Mingguan-bulanan
Trimester kedua	Doppler, penilaian pertumbuhan	Setiap 4 minggu atau lebih kerap
Trimester ketiga	Pemantauan pertumbuhan yang kerap dan Doppler	Setiap 1-2 minggu jika berisiko
lepas bersalin	Penerusan antikoagulasi jika perlu, semakan terapi	6 minggu dan seterusnya seperti yang ditunjukkan

Bendera merah dan situasi yang memerlukan perhatian segera

Dapatkan rawatan kecemasan segera jika tanda trombosis berlaku: bengkak dan sakit pada bahagian kaki, sesak nafas secara tiba-tiba, sakit dada atau gejala neurologi. Wanita hamil dengan APS mempunyai peningkatan risiko komplikasi trombotik, jadi ambang rendah untuk mendapatkan rawatan kecemasan adalah wajar. [45]

Jika pendarahan faraj berlaku dengan kesakitan atau kelemahan yang teruk, penilaian segera kehamilan dan kemungkinan komplikasi obstetrik diperlukan. Bagi pesakit yang menerima antikoagulan, adalah penting untuk memaklumkan hospital bersalin tentang rejimen rawatan. [46]

Jika simptom berterusan selepas rawatan untuk endometritis kronik, atau jika kehilangan kehamilan berulang berlaku, pemeriksaan ulangan dan perbincangan pilihan rawatan harus dijalankan di perundingan pakar. Episod sepsis selepas prosedur memerlukan rawatan segera. [47]

Jika pesakit dengan APS tahan terhadap langkah standard atau mengalami kerugian berulang semasa terapi, pindahkan ke pusat khusus untuk diagnostik lanjutan dan pertimbangan pilihan terapeutik tambahan dalam protokol harus dibincangkan. [48]

Memberi pesakit dengan ringkasan pelepasan yang mengandungi maklumat hubungan, maklumat ringkas tentang ubat-ubatan yang sedang diambil, dan senarai "bendera merah" adalah bahagian wajib daripada ringkasan pelepasan apabila disertakan dalam keadaan berisiko tinggi. [49]

Jadual 6 - Bendera merah untuk perhatian segera

simptom	Kemungkinan punca	Tindakan
Sakit dan bengkak di kaki	Trombosis urat dalam	Ultrasound urat segera
Sesak nafas secara tiba-tiba	Embolisme pulmonari	Ambulans
Pendarahan faraj yang banyak	Ancaman keguguran dengan detasmen plasenta	Kemasukan hospital segera
Gangguan neurologi	Strok embolik	Penilaian segera dalam neurologi

Senarai semak praktikal ringkas untuk doktor dan pesakit

Jadual 7 - Senarai semak tindakan jika punca imun keguguran disyaki

Langkah	Laksanakan
1	Pemeriksaan standard untuk RPL: genetik, anatomi, hormon, jangkitan. [50]
2	Jika ditunjukkan, lakukan panel APS dan sahkan keputusan selepas ≥12 minggu. [51]
3	Jika endometritis kronik disyaki, histeroskopi dan biopsi dilakukan. [52]
4	Bincangkan pelan rawatan dan pemantauan individu dengan pasukan pelbagai disiplin. [53]
5	Didik pesakit tentang bendera merah dan pastikan akses kepada penjagaan kecemasan. [54]

Kesimpulan - ringkasan praktikal

Penyebab keguguran imunologi mewakili kumpulan keadaan yang pelbagai, daripada sindrom antifosfolipid yang boleh disahkan dengan jelas kepada penanda imunologi yang kontroversi. Dalam amalan klinikal, ketelitian diagnostik adalah yang terpenting: mengesahkan keadaan dengan pilihan terapeutik yang diketahui dan mengelakkan penggunaan imunoterapi secara meluas tanpa alasan. [55]

Pengurusan optimum termasuk pengecualian berurutan punca genetik, anatomi, endokrin dan berjangkit, imunodiagnostik yang disasarkan seperti yang ditunjukkan, dan pengurusan oleh pasukan pelbagai disiplin. Intervensi yang berkesan dan terbukti secara klinikal tersedia untuk APS yang disahkan dan endometritis kronik. [56]

Untuk banyak penanda imunologi lain, kaedah piawai dan ujian rawak diperlukan; sehingga data sedemikian tersedia, berhati-hati dan penggunaan pusat khusus untuk pilihan rawatan yang diperluaskan adalah disyorkan. Pesakit harus sentiasa berbincang tentang faedah dan risiko intervensi yang dicadangkan. [57]