Hemostasis dan keguguran: gangguan utama

Gangguan hemostasis adalah sekumpulan keadaan di mana keseimbangan antara pembekuan darah dan fibrinolisis terganggu. Dalam amalan obstetrik, gangguan ini dianggap sebagai punca kehilangan kehamilan awal dan lewat, kekurangan fetoplacental, dan kelahiran pramatang. [1]

Keadaan yang paling ketara secara klinikal yang dikaitkan dengan kehilangan adalah sindrom antiphospholipid, trombofilia keturunan, dan koagulopati sekunder yang dikaitkan dengan penyakit sistemik ibu yang teruk. Setiap kumpulan ini mempunyai pendekatan diagnostik dan algoritma terapeutik sendiri. [2]

Pembezaan yang jelas antara situasi adalah penting: dalam sesetengah kes, antikoagulasi meningkatkan hasil, manakala dalam yang lain, asas bukti adalah lemah dan campur tangan tidak disyorkan secara rutin. Keputusan untuk menetapkan terapi harus berdasarkan kriteria yang ditetapkan, keputusan peperiksaan, dan risiko individu pasangan. [3]

Dari segi epidemiologi, sumbangan gangguan hemostatik kepada kehilangan berulang berbeza-beza: sindrom antiphospholipid berlaku pada kira-kira 10-15% pasangan dengan kehilangan berulang, peranan trombofilia keturunan kekal kontroversi dan bergantung kepada populasi dan kaedah kajian. [4]

Cabaran klinikal ialah pengecaman awal kes di mana pembetulan hemostasis sebenarnya meningkatkan peluang kelahiran hidup dan mengelakkan campur tangan yang tidak perlu dalam situasi dengan faedah yang tidak terbukti. Protokol peperiksaan standard dan garis panduan semasa digunakan untuk tujuan ini. [5]

Mekanisme patogenetik dalam kehilangan kehamilan

Plasenta adalah tisu yang sangat spesifik dengan aliran darah yang kuat dan seni bina vaskular yang unik. Kecacatan mikrotrombosis dan pencerobohan trofoblas membawa kepada gangguan peredaran uteroplasenta, yang menyebabkan hipoksia janin dan boleh mengakibatkan pengguguran spontan. [6]

Antibodi antifosfolipid merangsang pembentukan trombus dalam katil vaskular plasenta dan mengganggu interaksi trofoblas dengan imuniti ibu, yang menerangkan persatuan APS dengan kehilangan awal dan lewat, kelahiran pramatang, dan keterlambatan pertumbuhan intrauterin. [7]

Mutasi yang diwarisi dalam sistem pembekuan (cth, faktor V Leiden, mutasi protrombin) berpotensi meningkatkan kerentanan kepada trombosis mikrovaskular plasenta. Walau bagaimanapun, hubungan antara mutasi ini dan kejadian pengguguran spontan masih menjadi perdebatan. [8]

Koagulopati sekunder berkembang dalam keadaan keradangan, berjangkit, atau onkologi yang teruk dan dalam preeklampsia yang teruk. Dalam keadaan sedemikian, ketidakseimbangan pembekuan sistemik menjejaskan plasenta dan janin. [9]

Pada peringkat molekul, tekanan oksidatif, pengaktifan pelengkap dan disfungsi endothelial memainkan peranan; mekanisme ini sering bersilang dan menguatkan satu sama lain, mewujudkan "kitaran ganas" yang membawa kepada kekurangan plasenta.[10]

Sindrom antiphospholipid - prinsip asas

Sindrom antiphospholipid adalah penyakit autoimun sistemik yang dicirikan oleh trombosis dan/atau komplikasi kehamilan akibat antibodi berterusan kepada fosfolipid. Manifestasi klinikal termasuk kehilangan spontan awal dan lewat, kekurangan plasenta pramatang, dan tromboembolisme. [11]

Diagnosis adalah berdasarkan gabungan kriteria klinikal dan pengesahan makmal antibodi berterusan dalam sekurang-kurangnya dua sampel yang dipisahkan dengan selang ≥12 minggu. Penanda makmal termasuk antikoagulan lupus makmal, antibodi kepada kardiolipin, dan beta-2-glikoprotein. [12]

Pendekatan standard untuk APS obstetrik atau meluas yang disahkan dalam obstetrik ialah terapi gabungan dengan acetylsalicylate dos rendah dan dos profilaksis heparin berat molekul rendah, dimulakan sebelum atau sejurus selepas pengesahan kehamilan dan diteruskan ke tempoh selepas bersalin. Gabungan ini meningkatkan kadar kelahiran hidup pada wanita dengan APS yang disahkan. [13]

Bagi pesakit yang mempunyai antibodi positif tetapi tiada manifestasi klinikal yang jelas (pembawa tanpa gejala), cadangan berbeza-beza: sesetengah garis panduan mengesyorkan terapi aspirin dos rendah, manakala yang lain mengelak daripada menetapkan antikoagulasi secara automatik. Risiko individu dan faktor yang berkaitan menentukan pendekatan yang sesuai. [14]

Dalam kes yang kompleks dan refraktori, langkah tambahan dipertimbangkan: hydroxychloroquine, imunomodulator, plasmapheresis atau imunoglobulin intravena dalam senario klinikal terhad, tetapi asas bukti untuk kegunaan meluas adalah terhad. [15]

Trombofilia keturunan: apa yang diketahui dan di manakah keraguan?

Trombofilia yang diwarisi termasuk mutasi faktor V Leiden, prothrombin G20210A, kekurangan antitrombin, protein C, dan protein S. Keadaan ini dikaitkan dengan trombosis vena pada orang dewasa; peranan mereka dalam kerugian berulang dibahaskan.[16]

Meta-analisis yang besar telah menunjukkan hasil yang bercampur-campur: sesetengah kajian menunjukkan peningkatan risiko komplikasi lewat plasenta, sementara yang lain tidak menemui kaitan yang meyakinkan dengan keguguran awal. Dalam amalan, ujian untuk mutasi keturunan disyorkan berdasarkan kes demi kes dan tidak selalu berfungsi sebagai asas untuk antikoagulasi profilaksis. [17]

Garis panduan menekankan bahawa pemeriksaan universal untuk trombofilia keturunan pada wanita dengan kehilangan tunggal adalah tidak wajar. Ujian dipertimbangkan dalam kes berulang, sejarah keluarga trombosis, atau kehadiran faktor risiko klinikal yang lain. [18]

Walaupun dengan mutasi yang disahkan, penggunaan antikoagulasi untuk mencegah kehilangan kehamilan awal masih menjadi kontroversi. Keputusan dibuat secara individu: dengan kehadiran kejadian trombotik sebelumnya atau komplikasi plasenta lewat, antikoagulasi lebih kerap dipertimbangkan; dalam kes fenotip pembiakan terpencil, ia digunakan dengan berhati-hati. [19]

Diagnostik klinikal dan algoritma pemeriksaan

Dalam kes kehilangan darah berulang, ujian bertujuan untuk menolak sebab struktur, hormon, genetik dan imun. Panel koagulopati termasuk: antibodi antifosfolipid, koagulogram umum, dan, jika ditunjukkan, ujian untuk trombofilia keturunan. [20]

Algoritma praktikal: 1) jika terdapat ≥2 kerugian berturut-turut - pemeriksaan asas pasangan; 2) jika terdapat sejarah positif trombosis atau komplikasi kehamilan biasa, tambah hemostasis lanjutan; 3) jika APS disahkan - mulakan terapi sasaran. [21]

Adalah penting untuk mempertimbangkan kesan ubat semasa dan keadaan ibu: terapi antikoagulan atau keadaan keradangan boleh memesongkan ujian makmal. Adalah lebih baik untuk menjalankan ujian antibodi antara kehamilan atau dengan pertimbangan sewajarnya kesan terapi terhadap keputusan. [22]

Peranan kaedah genetik untuk menganalisis produk keguguran dan diagnostik kromosom besar-besaran membantu membezakan aneuploidi embrio secara rawak daripada punca genetik yang berulang. Maklumat ini mengubah kemungkinan bahawa faktor hemostatik sememangnya yang mendahului. [23]

Rawatan. Antikoagulasi semasa kehamilan - bila dan bagaimana

Dalam kes APS obstruktif atau meluas yang disahkan, acetylsalicylate dos rendah dan heparin berat molekul rendah adalah rawatan standard. Dos dan permulaan terapi bergantung pada sejarah kehilangan dan petunjuk yang berkaitan. Strategi ini telah meningkatkan kadar kelahiran hidup dalam beberapa pemerhatian. [24]

Bagi wanita yang mempunyai trombofilia keturunan, keputusan untuk menetapkan heparin berat molekul rendah dibuat secara individu: dengan kehadiran episod trombotik sebelumnya atau komplikasi plasenta lewat, rawatan adalah sesuai; dalam kes pengulangan terpencil pengguguran awal, asas bukti adalah lebih lemah. [25]

Antikoagulan oral seperti warfarin adalah kontraindikasi semasa kehamilan semasa merancang kehamilan, kerana ia teratogenik pada trimester pertama. Di luar kehamilan, terapi warfarin jangka panjang digantikan dengan rejimen kehamilan yang mengandungi heparin berat molekul rendah. [26]

Untuk petunjuk tidak terkawal—contohnya, untuk kambuhan "tidak dapat dijelaskan"—hasil ujian rawak dan analisis meta berbeza: sesetengahnya menunjukkan faedah untuk heparin berat molekul rendah, manakala yang lain tidak mengesahkan kesan yang jelas. Oleh itu, penggunaan meluas tidak disyorkan tanpa petunjuk yang jelas. Keputusan harus berdasarkan garis panduan terkini dan perbincangan tentang risiko dan faedah dengan pasangan. [27]

Pemantauan terapi dan keselamatan

Heparin berat molekul rendah tidak memerlukan ujian aktiviti rutin dalam kebanyakan pesakit, tetapi tahap anti-Xa diukur dalam kes terpilih dalam obesiti, kegagalan buah pinggang, atau apabila menggunakan dos terapeutik. Pemantauan darah termasuk kiraan darah lengkap dan ujian fungsi buah pinggang. [28]

Kesan buruk antikoagulasi semasa kehamilan termasuk pendarahan, hematoma, dan tindak balas alahan. Risiko pendarahan dengan dos profilaksis yang rendah secara amnya rendah, tetapi memerlukan kewaspadaan semasa bersalin dan bersalin dan semasa anestesia epidural. Pelan penghantaran diselaraskan terlebih dahulu. [29]

Aspirin dos rendah mempamerkan profil keselamatan yang menggalakkan, tetapi memerlukan pertimbangan yang teliti terhadap rejimen dan jangka masa apabila memulakan dan menghentikannya sebelum bersalin. Selepas bersalin, antikoagulasi diteruskan selama sekurang-kurangnya 6 minggu pada pesakit dengan APS dan faktor risiko lain untuk trombosis. [30]

Dalam kes kompleks dengan halangan refraktori, penambahan hidroksiklorokuin atau terapi imunomodulator dipertimbangkan, tetapi pendekatan sedemikian memerlukan penilaian pelbagai disiplin dan sering digunakan dalam pusat khusus atau ujian klinikal. [31]

Cadangan praktikal untuk doktor dan pasangan

1. Jika ≥2 kehilangan berturut-turut berlaku, mulakan penilaian asas pasangan, termasuk spektrum antifosfolipid dan penilaian anatomi struktur rahim. [32]
2. Jika APS disahkan, bincangkan dan mulakan acetylsalicylate dos rendah dan heparin berat molekul rendah dengan pelan pemantauan dan sokongan selepas bersalin. [33]
3. Untuk trombofilia keturunan, nilai sejarah peribadi dan keluarga trombosis dan hasil kehamilan sebelum memulakan antikoagulasi profilaksis.[34]
4. Sentiasa membincangkan risiko dan kemungkinan kesan sampingan terapi. Pendekatan individu dan perkongsian membuat keputusan dengan pasangan meningkatkan pematuhan dan meningkatkan hasil. [35]

Kesimpulan - Keadaan Bukti dan Kedudukan Praktikal

Sindrom antiphospholipid ialah faktor risiko hemostatik yang mantap untuk kegagalan kehamilan, dengan strategi rawatan yang berkesan. Untuk koagulopati lain, asas bukti berbeza-beza. [36]

Kunci untuk meningkatkan hasil adalah diagnostik yang disasarkan mengikut garis panduan antarabangsa, penggunaan antikoagulasi yang berhati-hati apabila ditunjukkan dengan jelas, dan mengelakkan pentadbiran ubat rutin tanpa alasan berasaskan bukti. [37]

Soalan yang tidak dijawab kekal sebagai subjek penyelidikan klinikal: kesan antikoagulasi dalam kambuh yang tidak dapat dijelaskan, rejimen optimum dalam APS refraktori, dan peranan campur tangan imunomodulator tambahan. Mengekalkan kemas kini garis panduan adalah penting. [38]

Meja

Jadual 1. Definisi utama

Penggal	Definisi ringkas
Kerugian berulang	≥2 pengguguran spontan berturut-turut, sebagai tindak balas kepada garis panduan, biasanya penyiasatan. [39]
Sindrom antiphospholipid	Kehadiran manifestasi klinikal trombosis atau komplikasi kehamilan serta antibodi yang berterusan. [40]

Jadual 2. Keadaan hemostatik utama yang berkaitan dengan kerugian

negeri	Risiko yang berkaitan
Sindrom antiphospholipid	Kehilangan awal dan lewat, kekurangan fetoplacental, trombosis. [41]
Trombofilia keturunan	Peningkatan risiko trombosis, kemungkinan kaitan dengan komplikasi plasenta lewat. [42]
Koagulopati sekunder	Pembekuan intravaskular tersebar dalam keadaan yang teruk, disfungsi plasenta. [43]

Jadual 3. Pemeriksaan asas hemostasis untuk kehilangan berulang

Ujian	Nota
Antikoagulan lupus makmal	Sebahagian daripada kit ujian antiphospholipid. [44]
Antibodi kepada cardiolipin	Pengesahan diperlukan semasa peperiksaan susulan. [45]
Antibodi glikoprotein beta 2	Seperti antibodi lain, ia memerlukan ujian ulangan. [46]
Coagulogram, D-dimer	Untuk menilai status pembekuan semasa, terutamanya apabila koagulopati sekunder disyaki.[47]
Ujian untuk mutasi keturunan	Mengikut petunjuk: faktor V Leiden, prothrombin G20210A, antitrombin, protein C, protein S. [48]

Jadual 4. Rejimen rawatan yang disyorkan untuk APS semasa kehamilan

Senario	Skim yang disyorkan
APS pemerhatian dengan komplikasi kehamilan	Acetylsalicylate dos rendah ditambah heparin berat molekul rendah pada dos profilaksis. [49]
APS dengan sejarah trombosis	Rejimen antikoagulasi individu, biasanya dos terapeutik di bawah pengawasan pakar. [50]
Pembawa antibodi tanpa gejala	Keputusan adalah individu, beberapa garis panduan mengesyorkan acetylsalicylate dengan kehadiran faktor risiko bersamaan. [51]

Jadual 5. Pemantauan semasa terapi heparin berat molekul rendah

Parameter	Kekerapan dan komen
Kiraan darah lengkap	Setiap 4-6 minggu atau apabila tanda-tanda pendarahan berlaku. [52]
Tahap anti-Xa	Mengikut petunjuk: obesiti, kegagalan buah pinggang, dos terapeutik. [53]
Memantau fungsi buah pinggang	Pada permulaan terapi dan dengan perubahan dalam status klinikal. [54]

Jadual 6. Pelan penyediaan prakonsepsi untuk disyaki gangguan hemostatik

Langkah	Tindakan
1	Kumpulkan sejarah trombosis dari pasangan dan keluarga, menilai kehamilan sebelumnya. [55]
2	Lakukan antibodi spektrum antifosfolipid dan blok koagulasi asas. [56]
3	Jika APS disahkan, bincangkan pelan rawatan untuk kehamilan dan bersalin. [57]
4	Dengan kehadiran trombofilia keturunan, menilai tanda-tanda untuk antikoagulasi dan membangunkan rancangan bersama-sama dengan pakar pembiakan. [58]