Protein tersalah lipat yang dikaitkan dengan Alzheimer dan demensia didapati lebih besar daripada yang difikirkan sebelum ini

Selama beberapa dekad, sejarah penyelidikan Alzheimer telah memberi tumpuan kepada pertempuran antara amyloid A-beta dan tau, yang kedua-duanya boleh membunuh neuron dan mengganggu keupayaan otak untuk berfungsi. Tetapi penyelidikan baru menunjukkan bahawa plak melekit di otak ini mungkin tidak bertindak sendiri.

Penyelidik di Universiti Johns Hopkins telah mengenal pasti lebih daripada 200 jenis protein tersalah lipat dalam tikus yang mungkin dikaitkan dengan penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia.

Penemuan ini boleh membuka jalan kepada penemuan sasaran dan rawatan terapeutik baharu pada manusia yang boleh meringankan penderitaan berjuta-juta orang berusia lebih 65 tahun yang menghidap penyakit Alzheimer, demensia atau penyakit lain yang merampas ingatan dan kebebasan mereka seiring dengan usia mereka.

"Amyloid ialah gumpalan protein yang tidak betul. Ia besar, hodoh dan mudah dilihat di bawah mikroskop, jadi tidak menghairankan bahawa ia menarik perhatian kita. Tetapi kita melihat beratus-ratus protein yang tersalah lipat dalam cara yang tidak membentuk rumpun amiloid, namun ia kelihatan menjejaskan fungsi otak," kata Stephen Fried, penolong profesor saintis dalam bidang kimia dan protein otak.

"Penyelidikan kami menunjukkan bahawa amiloid hanyalah puncak gunung ais."

Hasilnya diterbitkan dalam jurnal Science Advances.

Untuk memahami perbezaan molekul antara otak penuaan yang kekal tajam secara mental dan yang semakin merosot, Fried dan pasukannya mengkaji 17 tikus berusia dua tahun yang dibesarkan di koloni yang sama. Tujuh ekor tikus berprestasi buruk pada ujian ingatan dan penyelesaian masalah dan dianggap cacat kognitif, manakala 10 ekor beraksi serta tikus berusia enam bulan.

Para penyelidik kemudian mengukur lebih daripada 2,500 jenis protein dalam hippocampus, bahagian otak yang dikaitkan dengan pembelajaran dan ingatan spatial.

Buat pertama kalinya, saintis dapat menentukan untuk sejumlah besar protein sama ada protein individu salah bentuk atau salah lipatan, membolehkan para penyelidik menentukan protein mana yang tersalah lipat dalam semua tikus dan dikaitkan dengan penuaan secara umum, dan yang salah lipatan hanya pada tikus yang cacat kognitif.

Lebih daripada 200 protein telah rosak dalam tikus yang cacat kognitif tetapi mengekalkan bentuknya dalam tikus yang sihat secara kognitif, penemuan yang dikatakan penyelidik mencadangkan bahawa beberapa protein ini menyumbang kepada penurunan kognitif.

Protein tersalah lipat tidak dapat melaksanakan tugas yang diperlukan untuk sel berfungsi dengan baik, jadi sel mempunyai sistem pengawasan semula jadi yang mengenal pasti dan memusnahkan protein "nakal" ini. Penyelidik sebelum ini berpendapat bahawa protein tersalah lipat - khususnya A-beta dan tau - hanya menyebabkan masalah apabila ia berkumpul bersama menjadi amiloid.

"Kami fikir terdapat banyak protein yang boleh dilipat dengan tidak betul, tidak membentuk amiloid, dan masih bermasalah, " kata Fried. "Dan itu menunjukkan bahawa protein yang salah bentuk ini entah bagaimana melarikan diri dari sistem pengawasan ini dalam sel."

Walau bagaimanapun, bagaimana protein tersalah lipat ini melarikan diri dari "sistem keselamatan" sel masih menjadi misteri.

Pasukan seterusnya merancang untuk mengkaji protein yang cacat di bawah mikroskop resolusi tinggi untuk mendapatkan gambaran yang lebih terperinci tentang rupa ubah bentuk mereka pada tahap molekul.

"Ramai di antara kita telah mengalami orang yang disayangi atau saudara menjadi kurang mampu melakukan tugas harian yang memerlukan keupayaan kognitif, " kata Fried.

"Memahami apa yang berlaku secara fizikal di dalam otak boleh membawa kepada rawatan dan pencegahan yang lebih baik."