Para saintis mencari punca dan kemungkinan rawatan untuk penyakit autoimun yang jarang berlaku di Puerto Rico

Penyakit autoimun yang jarang ditemui dengan nama yang sukar disebut mungkin menjejaskan orang berketurunan Puerto Rico melalui laluan genetik yang baru ditemui, kata saintis yang dikaitkan dengan penemuan itu. Penemuan itu, mereka mencadangkan, suatu hari nanti boleh membantu dengan kaunseling genetik dan rawatan untuk keadaan itu.

Penyakit ini dipanggil autoimun polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, tetapi doktor sering menggunakan akronim APECED. Orang yang mempunyai penyakit ini mengalami serangan autoimun yang teruk pada kelenjar endokrin, tetapi gangguan itu jarang menyebabkan sebarang tisu atau organ tidak disentuh. Pesakit sangat terdedah kepada jangkitan yang disebabkan oleh pelbagai spesies Candida, patogen kulat yang paling biasa di dunia.

APECED dianggap bukan sahaja penyakit yang jarang berlaku tetapi juga boleh membawa maut, biasanya disebabkan oleh apa yang dipanggil mutasi dwilelik. Ini bermakna bahawa mutasi hadir dalam kedua-dua salinan gen AIRE, salah satunya diwarisi daripada setiap ibu bapa.

Walau bagaimanapun, kajian terhadap 104 pesakit oleh saintis di Makmal Imunologi dan Mikrobiologi Klinikal di Institut Alergi dan Penyakit Berjangkit Kebangsaan (NIAID) di Bethesda, Maryland, mengenal pasti subset kecil 17 pesakit dengan varian genetik yang tidak diketahui sebelum ini yang menyebabkan penyakit itu. Daripada 17 pesakit itu, 15 adalah berketurunan Puerto Rico.

Penemuan mekanisme genetik baru

"APECED ialah penyakit autoimun monogenik yang mengancam nyawa," kata Dr Sebastian Ochoa, pengarang utama kajian yang diterbitkan dalam jurnal Science Translational Medicine. Gen AIRE (dari pengatur autoimun) adalah faktor genetik utama yang bertanggungjawab untuk penyakit ini. Tetapi pasukan NIAID menemui mutasi baharu yang mendorong keadaan itu.

Mutasi dalam gen AIRE mencetuskan rangkaian peristiwa negatif, yang paling berbahaya adalah percambahan sel T hiperaktif. Sel-sel imun ini, biasanya terbentuk dalam timus, keluar daripadanya bersedia untuk tindakan yang merosakkan, menyerang tisu, kelenjar dan organ.

Gejala APECED termasuk ruam kulit, keguguran rambut, cirit-birit dan sembelit silih berganti, masalah buah pinggang, penyakit Addison (kerosakan kelenjar adrenal), kerosakan enamel gigi, dan tekanan darah tinggi. Mata kering dan keratitis, yang boleh menyebabkan buta jika tidak dirawat, juga biasa.

Pada peringkat akhir, APECED boleh menyebabkan kegagalan buah pinggang, sepsis, dan karsinoma sel skuamosa mulut dan esofagus. Gangguan ini agak jarang berlaku, menjejaskan 1 dalam 100,000–500,000 orang. Walau bagaimanapun, dalam kalangan orang Finland, Sardinia dan Yahudi Iran, risikonya jauh lebih tinggi, iaitu 1 dalam 9,000–25,000.

---

Sambungan Puerto Rico dan Mekanisme Baru

Di kalangan pesakit Puerto Rico, pasukan itu menemui varian genetik unik dalam RNA bukan pengekodan gen AIRE, mungkin berkaitan dengan "varian asas" yang dibawa ke pulau itu dari wilayah Cadiz Sepanyol.

"Kajian kami telah menunjukkan bahawa varian ini adalah varian mutasi utama yang menyebabkan APECED dalam populasi Puerto Rico," tulis Dr. Ochoa.

Para saintis menemui tapak splice samar dalam salah satu intron bukan pengekodan gen AIRE. Tapak ini membawa kepada kemasukan pseudoexon - urutan tidak normal yang mengganggu pembentukan normal RNA messenger (mRNA) dan membawa kepada penciptaan protein tidak berfungsi.

Rawatan berpotensi

Menggunakan oligonukleotida antisense, para penyelidik dapat memulihkan splicing normal dan pengeluaran mRNA. Walaupun lebih banyak penyelidikan diperlukan, penemuan ini meletakkan asas untuk membangunkan pendekatan terapeutik.

Kesimpulan

Penyelidikan pasukan Ochoa memberikan pandangan baharu tentang genetik APECED, khususnya di kalangan warga Puerto Rico. Penemuan ini boleh meningkatkan kaunseling genetik, diagnosis, dan rawatan penyakit yang jarang berlaku tetapi dahsyat ini.