Perkembangan senyap bermaksud "titik perubahan asas" dalam pemahaman sklerosis berbilang

Kemajuan ketidakupayaan tanpa relaps (PIRA), kadangkala dipanggil "perkembangan senyap," telah menjadi konsep integratif utama dalam pemikiran moden multiple sclerosis (MS).

"Pemerhatian bahawa perkembangan boleh berlaku tanpa relaps sebelumnya pada peringkat awal relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) kini telah disahkan dalam beberapa kajian kohort dan diiktiraf sebagai punca perkembangan paling biasa dalam pesakit yang kambuh.," kata Bruce Cree, MD, PhD, MAS, dari University of California, San Francisco (UCSF). "Pemerhatian ini mewakili perubahan asas dalam pemahaman kami tentang MS."

Perkembangan senyap

Pada 2019, Cree dan rakan sekerja mencadangkan istilah “perkembangan senyap” untuk menerangkan pengumpulan hilang upaya yang tidak berkaitan dengan aktiviti keradangan dalam MS, berdasarkan data daripada kohort prospektif EPIC UCSF.

Pasukan mengkaji pesakit dengan MS yang berulang dengan susulan jangka panjang dan mendapati bahawa kambuh dikaitkan dengan peningkatan sementara ketidakupayaan pada 1 tahun (P=0.012) tetapi tidak dengan perkembangan ketidakupayaan yang disahkan (P=0.551).

Selain itu, isipadu otak relatif menurun dengan lebih cepat pada pesakit yang mengalami kecacatan progresif berbanding dengan pesakit yang ketidakupayaannya kekal stabil.

Keberkesanan terapi MS yang tinggi terhadap serangan klinikal memungkinkan untuk menilai keputusan jangka panjang apabila unsur-unsur penyakit fokus ditindas, kata para penyelidik. Ini membuka pintu kepada perubahan asas dalam pemikiran.

“Kecacatan yang semakin teruk pada awal penyakit ini sebelum ini dianggap disebabkan oleh kambuh dan hanya kemudian dianggap tersembunyi selepas pengumpulan hilang upaya yang ketara,” kata Cree.

"Model dua peringkat ini salah," tegasnya. "Apa yang kami panggil MS progresif sekunder berkemungkinan besar proses yang sama yang berlaku apabila aktiviti berulang ditindas oleh ubat anti-radang yang sangat berkesan."

“Dalam erti kata lain, MS progresif sekunder bukanlah sekunder—kecacatan yang semakin memburuk secara progresif berlaku selari dengan aktiviti berulang dan boleh dikesan pada awal penyakit ini,” kata Cree.

Takrif PIRA

Pada 2023, penyelidik yang diketuai oleh Ludwig Kappos, MD, dari Universiti Basel di Switzerland, mencadangkan takrifan PIRA yang diselaraskan untuk kegunaan umum berdasarkan semakan sistematik kesusasteraan tentang PIRA.

"Penerangan pertama PIRA telah diikuti oleh banyak kajian dalam kumpulan pesakit yang berbeza untuk lebih memahami fenomena baharu ini," kata pengarang bersama Jannis Müller, MD, juga dari Universiti Basel.

"Bagaimanapun, tiada definisi seragam PIRA, menjadikan perbandingan dan tafsiran kajian sukar," sambungnya. "Kami berhasrat untuk meringkaskan pengetahuan semasa tentang fenomena ini dan mencadangkan kriteria diagnostik seragam untuk mengenal pasti PIRA."

Kappos dan rakan sekerja berdasarkan kriteria mereka pada tinjauan literatur terhadap 48 kajian. Mereka menganggarkan bahawa PIRA berlaku pada kira-kira 5% pesakit dengan MS yang berulang-remit setiap tahun, menyebabkan 50% atau lebih pengumpulan hilang upaya dalam RRMS. Berbeza dengan kemerosotan yang dikaitkan dengan kambuh semula, perkadaran PIRA meningkat dengan usia dan tempoh penyakit.

Semakan mengesahkan penemuan awal oleh pasukan Cree dan lain-lain. "PIRA bertanggungjawab untuk kebanyakan peningkatan kecacatan dari peringkat terawal MS," kata Mueller.

"Ini mencabar pembahagian tradisional pelbagai sklerosis kepada fenotip relapsing-remit dan progresif dan menyokong pandangan bahawa kedua-dua mekanisme itu ada pada semua pesakit dan pada semua peringkat, dengan aspek keradangan dan neurodegeneratif yang bertindih bagi penyakit ini," sambungnya. Menyedari fenomena ini boleh membantu membangunkan terapi yang disasarkan dan diperibadikan, tambahnya.

Pengesyoran untuk mendiagnosis PIRA

Kappos et al mengesyorkan menggunakan ukuran komprehensif yang merangkumi fungsi anggota atas (cth, ujian 9 lubang), kelajuan berjalan (ujian 25 kaki) dan ujian kognitif (kelajuan pemprosesan seperti yang diukur oleh ujian digit simbol).

Cadangan lain termasuk penggunaan set data dengan penilaian klinikal yang terancang dan piawai pada selang masa tidak lebih daripada 12 bulan dan tafsiran lesi T2 yang baru atau membesar atau lesi peningkatan gadolinium sebagai tanda aktiviti akut yang dikaitkan secara sementara dengan kejadian klinikal sahaja jika imej diperolehi dalam masa 90 hari.

Kriteria untuk mentakrifkan atau mendiagnosis PIRA dalam kedua-dua relapsing-remitting dan progresif MS harus termasuk titik rujukan garis dasar yang dikemas kini dengan kejadian klinikal, klasifikasi bertambah buruk sebagai berkaitan PIRA hanya jika ia berbeza daripada relapsing yang disahkan oleh penyiasat, pengesahan kecacatan yang jelas semakin teruk 6 hingga 12 bulan selepas kemerosotan awal dan keperluan untuk PIRA berterusan selama 12 hingga 24 bulan, Kappos dan rakan sekerja menambah.

Kesimpulan

Sejak pengenalan istilah "perkembangan senyap," PIRA telah dikaji dari pelbagai perspektif. Satu kajian mendapati bahawa pesakit MS yang PIRAnya berlaku tidak lama selepas peristiwa demielinasi pertama lebih berkemungkinan mengalami hasil hilang upaya jangka panjang yang buruk. Satu lagi kajian melaporkan bahawa pesakit MS onset kanak-kanak mempamerkan PIRA ketika mereka masih muda. Para penyelidik juga mencadangkan bahawa serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) mungkin merupakan biomarker prognostik untuk PIRA, begitu juga dengan atrofi saraf tunjang.

Memahami PIRA adalah mendalam, kata Cree.

"Sekiranya ubat boleh menghalang permulaan PIRA dalam MS berulang secara berkesan, penggunaannya mungkin akan menghalang permulaan apa yang kita panggil MS progresif sekunder," katanya. "Ujian klinikal yang menyasarkan PIRA sebagai titik akhir utama masih belum berjaya dijalankan tetapi mewakili sempadan baharu untuk menilai keberkesanan terapeutik."