Saintis Mencari Jalan untuk Membalikkan Perubahan Otak Alzheimer dengan Ubat Kanser

Para saintis dari UC San Francisco dan Institut Gladstone telah mengenal pasti ubat anti-kanser yang boleh membalikkan perubahan yang berlaku di otak dalam penyakit Alzheimer, yang berpotensi melambatkan atau membalikkan gejalanya.

Dalam kajian yang diterbitkan dalam Cell, saintis membandingkan tanda tangan ekspresi gen penyakit Alzheimer dengan perubahan yang disebabkan oleh 1,300 ubat yang diluluskan dan menemui gabungan dua ubat kanser yang boleh merawat bentuk demensia yang paling biasa.

Kajian itu mula-mula menganalisis bagaimana penyakit Alzheimer mengubah ekspresi gen dalam sel individu dalam otak manusia. Para penyelidik kemudian mencari ubat sedia ada, yang telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA), yang menyebabkan perubahan yang bertentangan dalam ekspresi gen.

Mereka mencari secara khusus ubat-ubatan yang boleh membalikkan perubahan dalam ekspresi gen dalam neuron dan jenis sel otak lain yang dipanggil glia yang rosak atau diubah dalam penyakit Alzheimer.

Para penyelidik kemudian menganalisis berjuta-juta rekod perubatan elektronik dan menunjukkan bahawa pesakit yang mengambil beberapa ubat ini sebagai sebahagian daripada rawatan mereka untuk keadaan lain kurang berkemungkinan menghidap penyakit Alzheimer.

Apabila mereka menguji gabungan dua ubat teratas - kedua-duanya adalah agen anti-kanser - dalam model tetikus penyakit Alzheimer, ia mengurangkan degenerasi otak pada tikus dan juga memulihkan keupayaan ingatan mereka.

"Penyakit Alzheimer melibatkan perubahan kompleks dalam otak yang telah menyukarkan untuk mengkaji dan merawat, tetapi alat pengiraan kami telah membuka pintu untuk menangani kerumitan ini secara langsung," kata Marina Sirota, PhD, pemangku pengarah Institut Bacharach untuk Sains Kesihatan Pengiraan di UCSF, profesor pediatrik, dan pengarang bersama kertas itu.
"Kami teruja bahawa pendekatan pengiraan kami telah membawa kami kepada terapi kombinasi yang berpotensi untuk penyakit Alzheimer berdasarkan ubat sedia ada yang diluluskan oleh FDA."

Data besar daripada pesakit dan sel menunjukkan terapi Alzheimer baharu

Penyakit Alzheimer menjejaskan 7 juta orang di AS dan menyebabkan penurunan berterusan dalam fungsi kognitif, pembelajaran dan ingatan. Namun dekad penyelidikan telah menghasilkan hanya dua ubat yang diluluskan oleh FDA, kedua-duanya tidak dapat memperlahankan penurunan dengan ketara.

"Penyakit Alzheimer berkemungkinan disebabkan oleh pelbagai perubahan dalam banyak gen dan protein yang bekerjasama untuk mengganggu kesihatan otak," kata Yadong Huang, MD, PhD, saintis kanan dan pengarah Pusat Penyelidikan Terjemahan Gladstone, seorang profesor neurologi dan patologi UCSF, dan pengarang bersama kertas kerja itu.
"Ini menjadikan pembangunan ubat sangat mencabar, kerana secara tradisional ubat telah direka untuk menyasarkan satu gen atau protein yang menyebabkan penyakit itu."

Pasukan itu menggunakan data yang tersedia secara umum daripada tiga kajian otak Alzheimer yang mengukur ekspresi gen dalam sel otak individu daripada penderma yang meninggal dunia dengan dan tanpa Alzheimer. Mereka menggunakan data ini untuk mencipta tandatangan ekspresi gen untuk Alzheimer dalam neuron dan glia.

Para penyelidik kemudian membandingkan tandatangan ini dengan hasil daripada pangkalan data Peta Kesalinghubungan, yang mengandungi data mengenai kesan beribu-ribu ubat pada ekspresi gen dalam sel manusia.

Daripada 1,300 ubat:

• 86 membalikkan tandatangan ekspresi gen penyakit Alzheimer dalam satu jenis sel.
• 25 membalikkannya dalam beberapa jenis sel otak.
• Hanya 10 telah diluluskan oleh FDA untuk digunakan pada manusia.

Menganalisis data daripada Gudang Data Kesihatan UC (maklumat tanpa nama mengenai 1.4 juta orang yang berumur lebih dari 65 tahun), pasukan mendapati bahawa beberapa ubat ini kelihatan mengurangkan risiko mengembangkan penyakit Alzheimer dari semasa ke semasa.

"Dengan semua sumber data sedia ada ini, kami mengecilkan senarai daripada 1,300 ubat kepada 86, kemudian kepada 10, dan akhirnya kepada lima," kata Yaqiao Li, PhD, bekas pelajar siswazah di makmal Sirota di UCSF, kini seorang felo pasca doktoral di makmal Huang di Gladstone dan pengarang utama kertas itu.
"Data yang sangat kaya yang dikumpul oleh semua pusat perubatan UC serta-merta menunjukkan kami kepada ubat yang paling menjanjikan. Ia seperti percubaan klinikal simulasi."

Terapi gabungan bersedia untuk langkah seterusnya

Li, Huang, dan Sirota memilih dua ubat antikanser daripada lima calon teratas untuk ujian makmal. Mereka membuat hipotesis bahawa satu ubat, letrozole, mungkin membantu neuron, dan yang lain, irinotecan, mungkin membantu glia. Letrozole biasanya digunakan untuk merawat kanser payudara, dan irinotecan digunakan untuk merawat kanser kolon dan paru-paru.

Pasukan itu menggunakan model tetikus penyakit Alzheimer yang agresif dengan beberapa mutasi yang dikaitkan dengan penyakit itu. Apabila tikus berumur, mereka mengalami gejala seperti Alzheimer dan dirawat dengan satu atau kedua-dua ubat.

Gabungan dua ubat anti-kanser membalikkan beberapa aspek Alzheimer dalam model haiwan ini. Ia menghapuskan tandatangan ekspresi gen dalam neuron dan glia yang muncul semasa penyakit itu berkembang. Ia mengurangkan pembentukan gumpalan protein toksik dan degenerasi otak. Dan, yang penting, ia memulihkan ingatan.

"Sangat menarik untuk melihat data pengiraan disahkan dalam model tetikus penyakit Alzheimer yang digunakan secara meluas," kata Huang. Beliau menjangkakan penyelidikan itu akan segera beralih ke percubaan klinikal untuk menguji secara langsung terapi kombinasi pada pesakit.

"Jika sumber data bebas sepenuhnya, seperti data ekspresi gen dalam sel tunggal dan rekod perubatan, menunjukkan kita ke laluan yang sama dan ubat yang sama, dan kemudian ubat-ubatan tersebut berkesan dalam model genetik penyakit Alzheimer, maka mungkin kita benar-benar berada di landasan yang betul, "kata Sirota.
"Kami berharap ini dapat diterjemahkan dengan cepat menjadi penyelesaian sebenar untuk berjuta-juta pesakit Alzheimer."