Derivatif Thalidomide membawa kepada kematian sel kanser yang tahan

Kajian yang dijalankan oleh Goethe-University Frankfurt menunjukkan kemungkinan bahawa derivatif thalidomide berpotensi sesuai untuk merawat kanser. Pada tahun 1950-an, thalidomide dijual sebagai pil tidur. Ia kemudiannya menjadi terkenal kerana menyebabkan kecacatan serius pada janin pada peringkat awal kehamilan.

Molekul itu juga dikenali untuk menandakan protein dalam sel untuk pemusnahannya. Sebagai sebahagian daripada penyelidikan semasa, saintis mencipta derivatif thalidomide. Mereka dapat menunjukkan bahawa bahan ini menjejaskan pemusnahan protein yang bertanggungjawab untuk kemandirian sel kanser.

Mungkin tiada molekul lain yang mempunyai masa lalu yang bergelora seperti thalidomide. Ia adalah komponen utama ubat yang diluluskan di banyak negara pada tahun 1950-an sebagai sedatif-hipnotik. Walau bagaimanapun, tidak lama kemudian menjadi jelas bahawa wanita hamil yang mengambil thalidomide sering melahirkan anak yang mengalami kecacatan yang serius.

Namun, dalam beberapa dekad kebelakangan ini, perubatan sekali lagi meletakkan harapan yang tinggi padanya. Penyelidikan telah menunjukkan, antara lain, bahawa ia menghalang pertumbuhan saluran darah dan oleh itu berpotensi sesuai untuk memotong tumor daripada medium nutriennya. Kemudian ia juga terbukti sangat berkesan dalam rawatan pelbagai myeloma, tumor malignan dalam sumsum tulang.

“Kini kami tahu bahawa thalidomide boleh dipanggil 'gam molekul',” jelas Dr. Xinglai Cheng dari Institut Kimia Farmaseutikal di Goethe-University Frankfurt. "Ini bermakna ia mampu merebut dua protein dan menyertainya."

Ini amat menarik kerana salah satu daripada protein ini ialah sejenis "mesin pelabelan": ia melekatkan label "SAMPAH" yang tidak jelas pada protein lain.

Derivatif Thalidomide C5, C6 dan C7 mengubah suai CRBN, "mesin pelabelan", supaya ia boleh mengikat BCL-2. Oleh itu, molekul BCL-2 ditandakan untuk degradasi—sebuah strategi baharu yang mungkin untuk melawan kanser. Pengarang: Dr. Xinglai Cheng

Sistem pelupusan sisa sel mengenali teg ini: ia mengambil molekul protein berlabel dan mencincangnya. "Mekanisme inilah yang menerangkan kesan berbeza thalidomide," kata Cheng. "Bergantung pada protein mana yang ditandakan, ini boleh menyebabkan kecacatan semasa perkembangan embrio atau kepada pemusnahan sel malignan."

Mekanisme ini menawarkan janji perubatan yang hebat kerana sel-sel kanser bergantung kepada protein tertentu untuk terus hidup. Jika mereka boleh disasarkan secara sistematik dan dicincang, penyakit itu mungkin sembuh. Masalahnya ialah gam molekul agak pelik.

Salah satu rakan kongsi pengikatnya ialah mesin penanda sel, atau dalam bahasa saintifik, ligase E3 dipanggil CRBN. Hanya sebilangan kecil daripada beribu-ribu protein dalam badan boleh menjadi rakan kongsi kedua - yang mana bergantung pada gam.

"Jadi kami mencipta satu siri derivatif thalidomide," kata Cheng. "Kami kemudian menyiasat sama ada mereka mempunyai sifat pelekat dan, jika ya, protein apa yang berkesan terhadapnya." Untuk melakukan ini, para penyelidik menambah derivatif mereka kepada semua protein dalam barisan sel yang tumbuh. Mereka kemudian memerhati yang mana antara protein ini kemudian terdegradasi dengan kehadiran CRBN.

"Dalam proses itu, kami mengenal pasti tiga derivatif yang boleh menandakan protein selular yang sangat penting untuk degradasi, BCL-2," jelas Cheng. "BCL-2 menghalang sel daripada mengaktifkan program pemusnahan diri mereka, jadi jika ia hilang, sel akan mati."

BCL-2 oleh itu telah lama menjadi tumpuan penyelidikan kanser. Malah sudah ada ubat untuk leukemia yang dipanggil venetoclax, yang mengurangkan keberkesanan BCL-2 dan dengan itu menyebabkan sel yang bermutasi memusnahkan diri.

"Walau bagaimanapun, dalam kebanyakan sel kanser, BCL-2 sendiri bermutasi. Akibatnya, venetoclax tidak lagi menghalang protein," kata Cheng. "Kami dapat menunjukkan bahawa derivatif kami juga menandakan bentuk mutasi ini untuk degradasi. Di samping itu, rakan kongsi kami di Institut Biofizik Max Planck mensimulasikan interaksi derivatif thalidomide dengan BCL-2 pada komputer. Ini menunjukkan bahawa derivatif terikat kepada tapak yang sama sekali berbeza daripada venetoclax - hasil yang kami kemudiannya juga dapat mengesahkan secara eksperimen."

Selain itu, penyelidik menguji bahan mereka pada lalat buah dengan sel kanser. Kadar kelangsungan hidup lalat yang dirawat dengan cara ini adalah jauh lebih tinggi. Bagaimanapun, Cheng mengingatkan agar tidak terlalu teruja kerana keputusan ini masih merupakan kajian asas. "Walaupun ia menunjukkan bahawa molekul thalidomide yang diubah suai mempunyai potensi terapeutik yang besar, kami belum dapat mengatakan sama ada ia akan membuktikan diri mereka dalam amalan pada bila-bila masa."

Hasil kajian telah diterbitkan dalam jurnal Sains Fizikal Laporan Sel.