Protein yang bertanggungjawab untuk penyakit keradangan genetik dikenal pasti
Ulasan terakhir: 14.06.2024
Semua kandungan iLive disemak secara perubatan atau fakta diperiksa untuk memastikan ketepatan faktual sebanyak mungkin.
Kami mempunyai garis panduan sumber yang ketat dan hanya memautkan ke tapak media yang bereputasi, institusi penyelidikan akademik dan, apabila mungkin, dikaji semula kajian secara medis. Perhatikan bahawa nombor dalam kurungan ([1], [2], dan lain-lain) boleh diklik pautan ke kajian ini.
Jika anda merasakan bahawa mana-mana kandungan kami tidak tepat, ketinggalan zaman, atau tidak dipersoalkan, sila pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Pasukan penyelidik yang diketuai oleh Dr. Hirotsugu Oda dari Kluster Kecemerlangan CECAD untuk Penyelidikan Penuaan di Universiti Cologne telah menemui peranan yang dimainkan oleh kompleks protein tertentu dalam beberapa bentuk disregulasi imun. Keputusan ini mungkin membawa kepada pembangunan pendekatan terapeutik baharu yang bertujuan untuk mengurangkan autoinflasi dan "memulihkan" sistem imun pesakit yang mengalami disfungsi genetik kompleks protein ini.
Kajian "Kehilangan fungsi SHARPIN manusia dwilelik menyebabkan autoradang dan kekurangan imun" telah diterbitkan dalam Imunologi Alam Semula Jadi.
Kompleks pemasangan ubiquitin linear (LUBAC), yang terdiri daripada protein HOIP, HOIL-1 dan SHARPIN, telah lama diiktiraf kerana peranan kritikalnya dalam mengekalkan homeostasis imun. Kajian terdahulu terhadap tikus telah menunjukkan akibat teruk kehilangan SHARPIN, yang membawa kepada dermatitis teruk akibat kematian sel kulit yang berlebihan. Walau bagaimanapun, akibat khusus kekurangan SHARPIN terhadap kesihatan manusia setakat ini masih tidak jelas.
Pasukan penyelidik melaporkan buat kali pertama dua manusia dengan kekurangan SHARPIN yang menunjukkan simptom autoinflasi dan kekurangan imun, tetapi secara tidak dijangka tidak menunjukkan masalah dermatologi, seperti yang dilihat pada tikus.
Setelah penyiasatan lanjut, individu ini didapati mempunyai tindak balas NF-κB kanonik terjejas, satu laluan penting untuk tindak balas imun. Mereka juga mengalami peningkatan sensitiviti kepada kematian sel yang disebabkan oleh ahli superfamili faktor nekrosis tumor (TNF). Rawatan salah seorang pesakit dengan kekurangan SHARPIN dengan terapi anti-TNF, yang secara khusus menghalang kematian sel yang disebabkan oleh TNF, menghasilkan penyelesaian lengkap autoinflasi pada peringkat selular dan dalam persembahan klinikal.
Penyelidikan menunjukkan bahawa kematian sel yang berlebihan dan tidak terkawal memainkan peranan penting dalam penyakit radang genetik manusia. Pasukan Oda telah menambah kekurangan SHARPIN sebagai ahli baharu kumpulan penyakit radang manusia genetik yang mereka cadangkan untuk memanggil "ralat bawaan kematian sel."
Perlindungan daripada Disregulasi Imun Kajian ini telah dimulakan di makmal Dr. Dan Kastner di Institut Kesihatan Kebangsaan (NIH) di Amerika Syarikat. Para saintis di sana dapat memerhatikan seorang pesakit dengan permulaan episod demam, arthritis, kolitis dan kekurangan imun yang tidak dapat dijelaskan pada zaman kanak-kanak.
Selepas mendapat persetujuan termaklum, mereka melakukan penjujukan exome ke atas pesakit dan keluarganya dan mendapati bahawa pesakit mempunyai varian genetik yang mengganggu dalam gen SHARPIN yang membawa kepada tahap protein SHARPIN yang tidak dapat dikesan. Mereka juga mendapati bahawa sel pesakit menunjukkan peningkatan kecenderungan untuk mati dalam kedua-dua sel kultur dan biopsi pesakit.
Kekurangan SHARPIN pada manusia menyebabkan autoinflamasi dan glikogenosis hati. Sumber: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
Pasukan juga mendapati bahawa pembangunan pusat germinal limfoid - struktur mikro khusus dalam adenoid yang penting untuk kematangan sel B sistem imun kita dan oleh itu pengeluaran antibodi - telah berkurangan dengan ketara disebabkan peningkatan kematian sel B. Keputusan ini menerangkan kekurangan imun pada pesakit dan menyerlahkan peranan penting LUBAC dalam mengekalkan homeostasis imun pada manusia.
“Kajian kami menyerlahkan kepentingan kritikal LUBAC dalam melindungi daripada disregulasi imun. Dengan menjelaskan mekanisme molekul yang mendasari kekurangan LUBAC, kami membuka jalan untuk strategi terapeutik baharu yang bertujuan memulihkan homeostasis imun," kata Oda, pengarang utama kajian itu.
Dia menambah: "Salah seorang pesakit yang mengalami kekurangan SHARPIN telah bergantung kepada kerusi roda selama bertahun-tahun sebelum kami mula-mula melihatnya. Pergelangan kakinya sakit dan terlalu sakit untuk berjalan. Diagnosis genetik membolehkan kami menyasarkan laluan molekul yang betul yang mendasari keadaannya."
Sejak pesakit mula menerima terapi anti-TNF, dia telah bebas simptom selama hampir tujuh tahun. “Sebagai seorang doktor dan saintis, saya berbesar hati kerana berpeluang memberi impak positif kepada kehidupan seseorang pesakit melalui penyelidikan kami,” kata Oda.