Mengubah "perisai" tumor menjadi senjata melawan dirinya sendiri

Menurut Peter Insio Wang, sel tumor adalah "licik." Mereka mempunyai cara jahat untuk mengelakkan tindak balas imun manusia yang memerangi penceroboh kanser ini. Sel tumor mengekspresikan molekul ligan kematian 1 (PD-L1) yang diprogramkan, yang bertindak sebagai perisai pelindung yang menindas sel imun kita, mewujudkan halangan kepada imunoterapi kanser yang disasarkan. P >

Wang, Pengerusi Alfred E. Mann dalam Kejuruteraan Bioperubatan dan Pengerusi Dwight K. Dan Hildagard E. Baum dalam Kejuruteraan Bioperubatan, mengetuai makmal khusus untuk merintis penyelidikan ke dalam imunoterapi kejuruteraan yang memanfaatkan sistem imun manusia untuk membina senjata masa depan dalam memerangi kanser.

Penyelidik makmal Wang telah membangunkan pendekatan baharu yang mengubah mekanisme pertahanan sel tumor yang berbahaya terhadap dirinya sendiri, menjadikan molekul "perisai" ini menjadi sasaran untuk sel T reseptor antigen chimeric (CAR) makmal Wang, yang diprogramkan untuk menyerang kanser. p>

Kerja yang dikendalikan oleh rakan pasca doktoral makmal Wang Lingshan Zhu, bersama Wang, rakan pasca doktoral Longwei Liu, dan pengarang bersama mereka, telah diterbitkan dalam jurnal ACS Nano.

Terapi sel T CAR ialah rawatan kanser revolusioner di mana sel-T, sejenis sel darah putih, dikeluarkan daripada pesakit dan dilengkapi dengan reseptor antigen chimeric (CAR) yang unik. CAR mengikat kepada antigen yang dikaitkan dengan sel kanser, mengarahkan sel T untuk memusnahkan sel kanser.

Kerja terbaharu makmal Wang ialah monobody yang direka bentuk untuk sel T CAR, yang pasukan itu panggil PDbody, yang mengikat protein PD-L1 pada sel kanser, membolehkan CAR mengenali sel tumor dan menyekat pertahanannya. p>

"Bayangkan KERETA itu kereta sebenar. Anda mempunyai enjin dan petrol. Tetapi anda juga mempunyai brek. Pada asasnya, enjin dan petrol menolak CAR T untuk bergerak ke hadapan dan memusnahkan tumor. Tetapi PD-L1 bertindak sebagai brek, yang menghalangnya," kata Wang.

Dalam kerja ini, Zhu, Liu, Wang dan pasukan merekayasa sel T untuk menyekat mekanisme "brek" yang menghalang ini dan menjadikan molekul PD-L1 sebagai sasaran untuk membunuh.

"Molekul chimeric PDbody-CAR ini boleh menyebabkan CAR T kita menyerang, mengenali dan memusnahkan tumor. Pada masa yang sama, ia akan menyekat dan menghalang sel tumor daripada menghentikan serangan CAR T. Oleh itu, CAR T kita akan menjadi lebih berkuasa," kata Wang.

Terapi sel T CAR paling berkesan untuk kanser “cecair” seperti leukemia. Matlamat penyelidik adalah untuk membangunkan sel T CAR termaju yang boleh membezakan antara sel kanser dan sel sihat.

Makmal Wang sedang meneroka cara untuk menyasarkan teknologi kepada tumor supaya sel T CAR diaktifkan di tapak tumor tanpa menjejaskan tisu yang sihat.

Dalam kerja ini, pasukan memfokuskan pada bentuk kanser payudara yang sangat invasif yang mengekspresikan protein PD-L1. Walau bagaimanapun, PD-L1 juga dinyatakan oleh jenis sel lain. Oleh itu, penyelidik melihat persekitaran mikro tumor yang unik—sel dan matriks serta-merta mengelilingi tumor—untuk memastikan PD yang direka bentuk mereka akan mengikat lebih khusus kepada sel-sel kanser.

"Kami tahu bahawa pH dalam persekitaran mikro tumor adalah agak rendah—ia adalah sedikit berasid," kata Zhu. "Jadi kami mahu badan PD kami mempunyai keupayaan mengikat yang lebih baik dalam persekitaran mikro berasid, yang akan membantu badan PD kami membezakan sel tumor daripada sel sekeliling yang lain."

Untuk meningkatkan ketepatan rawatan, pasukan menggunakan sistem gerbang genetik proprietari yang dipanggil SynNotch, yang memastikan sel T CAR dengan PDbody hanya menyerang sel kanser yang mengekspresikan protein berbeza yang dikenali sebagai CD19, mengurangkan risiko kerosakan pada sel yang sihat.

"Ringkasnya, sel T hanya akan diaktifkan di tapak tumor terima kasih kepada sistem gating SynNotch ini," kata Zhu. "Bukan sahaja pH lebih berasid, malah permukaan sel tumor akan menentukan sama ada sel T diaktifkan, memberikan kita dua tahap kawalan."

Zhu menyatakan bahawa pasukan itu menggunakan model tetikus, dan keputusan menunjukkan bahawa sistem gating SynNotch mengarahkan sel T CAR dengan PDbody untuk mengaktifkan hanya di tapak tumor, membunuh sel tumor dan kekal selamat untuk bahagian lain haiwan itu.

Proses yang diilhamkan oleh evolusi untuk mencipta badan PD

Pasukan menggunakan kaedah pengiraan dan mengambil inspirasi daripada proses evolusi untuk mencipta badan PD tersuai mereka. Evolusi terarah ialah proses yang digunakan dalam kejuruteraan bioperubatan untuk meniru proses pemilihan semula jadi dalam persekitaran makmal.

Para penyelidik mencipta platform evolusi terarah dengan perpustakaan gergasi lelaran protein mereka yang direka untuk mengetahui versi mana yang mungkin paling berkesan.

"Kami perlu mencipta sesuatu yang akan mengenali PD-L1 pada permukaan tumor," kata Wang.

"Dengan menggunakan evolusi terarah, kami memilih sejumlah besar mutasi monobody yang berbeza untuk memilih yang mana satu akan terikat kepada PD-L1. Versi yang dipilih mempunyai ciri ini yang bukan sahaja dapat mengenali tumor PD-L1, tetapi juga menyekat mekanisme perencatan, yang ada padanya, dan kemudian arahkan sel T CAR ke permukaan tumor untuk menyerang dan memusnahkan sel tumor."

"Bayangkan jika anda ingin mencari ikan yang sangat spesifik di lautan - ia akan menjadi sangat sukar," kata Liu. "Tetapi sekarang dengan platform evolusi terarah yang telah kami bangunkan, kami mempunyai cara untuk menyasarkan protein khusus ini dengan fungsi yang diingini."

Pasukan penyelidik kini meneroka cara mengoptimumkan protein untuk mencipta sel T CAR yang lebih tepat dan berkesan sebelum beralih ke aplikasi klinikal. Ini juga termasuk menyepadukan protein dengan aplikasi ultrasound tertumpu terobosan makmal Wang untuk mengawal sel T CAR dari jauh supaya ia diaktifkan hanya di tapak tumor.

"Kami kini mempunyai semua alat genetik ini untuk memanipulasi, mengawal dan memprogramkan sel-sel imun ini supaya mempunyai kuasa dan fungsi sebanyak yang boleh," kata Wang. "Kami berharap dapat mencipta cara baharu untuk mengarahkan fungsinya bagi rawatan tumor pepejal yang mencabar terutamanya."