Molekul kecil menunjukkan janji untuk pembaikan sarung myelin

Apabila dirawat dengan perencat fungsi protein baharu yang dipanggil ESI1, tikus meniru gejala multiple sclerosis (MS) dan sel otak manusia yang dibesarkan di makmal menunjukkan keupayaan untuk membaiki yang penting. Sarung myelin, yang melindungi fungsi akson yang sihat.

Kejayaan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Cell nampaknya mengatasi cabaran yang telah lama menghalang percubaan sebelum ini untuk membalikkan bentuk kerosakan saraf yang merampas kawalan motor orang dengan MS dan fungsi kognitif secara beransur-ansur merosot pada ramai orang apabila mereka meningkat usia.

"Pada masa ini tiada terapi yang berkesan untuk membaiki kerosakan mielin dalam penyakit demielin yang dahsyat seperti MS," kata pengarang kajian yang sepadan Q. Richard Lu, Ph.D., pakar penyelidikan otak di Cincinnati Children's. "Keputusan ini penting kerana mereka mencadangkan laluan rawatan baharu yang berpotensi mengubah fokus terapeutik daripada menguruskan gejala kepada menggalakkan pembaikan dan penjanaan semula myelin secara aktif."

Merangsang penyembuhan dengan mengalih keluar halangan

Wawasan kritikal yang membawa kepada penemuan baharu ialah pemerhatian bahawa kawasan otak yang rosak dalam MS masih mengandungi jenis sel yang diperlukan untuk membaiki kerosakan mielin, tetapi penyakit itu mengaktifkan jenis sel dan isyarat lain yang berfungsi bersama untuk menekan fungsi pembaikan.

Sel berfaedah dalam otak ini, dipanggil oligodendrocytes, bertanggungjawab untuk menghasilkan sarung myelin, yang membaluti akson sel saraf, seperti penebat plastik di sekeliling wayar. Apabila myelin pelindung rosak, sama ada disebabkan oleh penyakit atau haus dan lusuh dengan usia, isyarat saraf terganggu. Bergantung pada ke mana saraf yang rosak membawa, gangguan ini boleh menjejaskan pergerakan, penglihatan, pemikiran, dsb.

Pada asasnya, pasukan penyelidik telah menemui cara untuk menyahsekat proses pembaikan yang ditindas, membebaskan oligodendrocytes (OL) untuk melakukan tugas mereka.

Mengenal pasti perubahan genetik dan isyarat yang terlibat dalam proses penindasan pembaikan dan mencari sebatian molekul kecil yang boleh membalikkan penindasan telah menjadi tugas yang mencabar. Projek itu, yang menjangkau lebih lima tahun, termasuk empat pengarang bersama dan 29 pengarang bersama dari Cincinnati Children's, University of Cincinnati dan 14 institusi lain, termasuk universiti di Australia, China, Jerman, India, Singapura dan UK.

Penemuan utama pasukan:

Pengenalpastian mekanisme yang menghalang pengeluaran myelin dalam MS

Analisis tisu bedah siasat yang dipelihara mendedahkan bahawa OL dalam lesi MS kekurangan tanda histon yang mengaktifkan dipanggil H3K27ac, sambil menyatakan tahap tinggi dua tanda histon penindasan lain, H3K27me3 dan H3K9me3, yang dikaitkan dengan penindasan aktiviti genetik.

Mencari sebatian yang boleh membalikkan penindasan

Pasukan penyelidik memeriksa perpustakaan ratusan sebatian molekul kecil yang diketahui menyasarkan enzim yang boleh mengubah suai ekspresi gen dan mempengaruhi OL yang ditindas. Pasukan itu menentukan bahawa sebatian ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) hampir lima kali lebih kuat daripada mana-mana sebatian lain yang diperiksa.

Kompaun tersebut meningkatkan tiga kali ganda tahap tanda histon yang diingini H3K27ac dalam OL, sambil mengurangkan tahap dua tanda histon yang menindas secara mendadak. Di samping itu, kajian itu mendedahkan cara baharu di mana ESI1 menggalakkan penciptaan nod pengawalseliaan bebas membran khas, yang dikenali sebagai "kondensat biomolekul," di dalam nukleus sel yang mengawal tahap lemak dan kolesterol.

Nod ini bertindak sebagai titik fokus untuk meningkatkan pengeluaran lemak penting dan kolesterol yang diperlukan untuk mencipta myelin, komponen penting gentian saraf.

Demonstrasi faedah dalam tikus dan tisu manusia yang ditanam di makmal

Dalam kedua-dua tikus penuaan dan meniru MS, rawatan ESI1 merangsang pengeluaran sarung myelin dan meningkatkan fungsi neurologi yang hilang. Ujian termasuk mengesan pengaktifan gen, mengukur sarung myelin baru mikroskopik yang mengelilingi akson dan memerhati bahawa tikus yang dirawat melakukan maze air dengan lebih cepat.

Pasukan kemudian menguji rawatan pada sel otak manusia yang ditanam di makmal. Pasukan itu menggunakan sejenis organoid otak, organoid mielin, yang sangat dipermudahkan berbanding dengan otak penuh tetapi masih menghasilkan sel mielin yang kompleks. Apabila organoid terdedah kepada ESI1, rawatan itu memanjangkan sarung mielin sel mielin, lapor kajian itu.

Akibat dan langkah seterusnya

MS adalah yang paling terkenal daripada beberapa penyakit neurodegeneratif utama. Penemuan baharu itu boleh memberi inspirasi kepada pendekatan baharu untuk menghentikan kesan degeneratif keadaan ini, kata Lu.

Rawatan penjanaan semula myelin juga boleh membantu orang yang pulih daripada kecederaan otak dan saraf tunjang.

Tetapi implikasi kajian yang paling luas ialah kemungkinan menggunakan ESI1 atau sebatian serupa untuk membantu memperlahankan atau membalikkan kehilangan kognitif yang sering berlaku dengan usia. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa kehilangan myelin memainkan peranan dalam kehilangan kognitif yang berkaitan dengan usia, kata Lu.

Walau bagaimanapun, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk menentukan sama ada ujian klinikal ESI1 boleh dimulakan sebagai rawatan yang berpotensi. Sebagai contoh, kesan ESI1 mungkin memerlukan pengubahsuaian dengan melaraskan dos dan tempoh rawatan atau menggunakan "terapi berdenyut" semasa tingkap masa tertentu. Lebih banyak penyelidikan juga diperlukan untuk menentukan sama ada sebatian yang lebih berkesan daripada ESI1 boleh dibangunkan.

"Kajian ini hanyalah permulaan," kata Lu. "Sebelum penemuan ESI1, kebanyakan saintis percaya bahawa kegagalan remyelination dalam MS adalah disebabkan oleh perkembangan progenitor yang ditahan. Kami kini menunjukkan bukti konsep bahawa perencatan pembalikan aktiviti dalam OL yang terdapat dalam otak yang rosak mungkin membenarkan penjanaan semula mielin." p>