Protein utama yang dikenal pasti dalam mencegah kehilangan tulang dalam osteoporosis

Osteoporosis, keadaan yang dicirikan oleh tulang berliang dan rapuh, menimbulkan ancaman besar kepada kesihatan rangka. Tulang, sebagai sokongan struktur utama tubuh manusia, memberikan sokongan penting. Apabila jisim tulang berkurangan, ia bukan sahaja menjejaskan sokongan ini, tetapi juga menjejaskan fungsi keseluruhan, yang membawa kepada penurunan kualiti hidup.

Apabila kejadian osteoporosis meningkat dalam populasi yang semakin tua, tekanan pada sumber penjagaan kesihatan untuk penjagaan jangka panjang meningkat. Oleh itu, adalah perlu untuk memahami mekanisme yang menyumbang kepada perkembangan osteoporosis dan membangunkan rawatan sasaran yang berkesan untuk meminimumkan kesan jangka panjangnya.

Osteoblas dan osteoklas ialah dua jenis sel yang memainkan peranan penting dalam penyelenggaraan dan pembentukan semula tisu tulang. Walaupun osteoblas ialah sel pembentuk tulang dan bertanggungjawab untuk sintesis dan pemendapan tisu tulang baru, osteoklas ialah sel yang merendahkan tulang yang terlibat dalam penguraian dan penyingkiran tisu tulang lama atau rosak.

Peningkatan dalam bahagian osteoklas menyebabkan kehilangan tulang dalam keadaan seperti osteoporosis, rheumatoid arthritis (keradangan sendi) dan metastasis tulang (kanser yang telah merebak ke tulang). Osteoklas timbul daripada pembezaan makrofaj atau monosit, yang merupakan jenis sel imun.

Menghalang pembezaan osteoklas dengan itu boleh berfungsi sebagai strategi terapeutik untuk mencegah kehilangan tulang. Walau bagaimanapun, mekanisme molekul yang tepat yang mengawal proses kompleks pembentukan semula tulang masih tidak jelas.

Dalam kajian baharu, Profesor Tadayoshi Hayata, Encik Takuto Konno dan Cik Hitomi Murachi dari Universiti Sains Tokyo, bersama-sama dengan rakan sekerja, menyelidiki dengan lebih mendalam peraturan molekul pembezaan osteoklas. Rangsangan oleh ligan pengaktif kappa B faktor nuklear reseptor (RANKL) mendorong pembezaan makrofaj kepada osteoklas.

Selain itu, laluan isyarat protein morfogenetik tulang (BMP) dan faktor pertumbuhan berubah (TGF)-β telah terlibat dalam pengawalseliaan pembezaan osteoklas yang dimediasi RANKL. Dalam kajian semasa, penyelidik berusaha untuk mengkaji peranan Ctdnep1, fosfatase (enzim yang menyingkirkan kumpulan fosfat) yang dilaporkan menindas laluan isyarat BMP dan TGF-β.

Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Komunikasi Penyelidikan Biokimia dan Biofizik.

Profesor Hayata menyatakan: "RANKL bertindak sebagai 'pemecut' untuk pembezaan osteoklas. Memandu kereta memerlukan bukan sahaja pemecut, tetapi juga brek. Di sini kami mendapati bahawa Ctdnep1 bertindak sebagai 'brek' dalam pembezaan osteoklas." p>

Para penyelidik mula-mula memeriksa ekspresi Ctdnep1 dalam makrofaj daripada tikus yang dirawat dengan RANKL dan sel kawalan tanpa rawatan. Mereka menyatakan bahawa ekspresi Ctdnep1 tidak berubah sebagai tindak balas kepada rangsangan RANKL. Walau bagaimanapun, ia disetempatkan dalam sitoplasma dalam bentuk berbutir dalam makrofaj dan dibezakan kepada osteoklas, berbeza daripada penyetempatan perinuklear biasa dalam jenis sel lain, mencadangkan fungsi sitoplasmanya dalam pembezaan osteoklas.

Selain itu, kalah mati Ctdnep1 (menurun regulasi gen) mengakibatkan peningkatan dalam bilangan osteoklas yang positif untuk fosfatase asid tahan tartrat (TRAP), di mana TRAP ialah penanda osteoklas yang dibezakan.

Kalah mati Ctdnep1 menghasilkan peningkatan ekspresi penanda pembezaan utama, termasuk "Nfatc1," faktor transkripsi induk yang disebabkan oleh RANKL untuk pembezaan osteoklas. Keputusan ini menyokong "fungsi perencatan" Ctdnep1, di mana ia secara negatif mengawal pembezaan osteoklas. Selain itu, kalah mati Ctdnep1 juga mengakibatkan peningkatan penyerapan kalsium fosfat, mencadangkan peranan menghalang Ctdnep1 dalam penyerapan tulang.

Akhirnya, walaupun kalah mati Ctdnep1 tidak mengubah laluan isyarat BMP dan TGF-β, sel kekurangan Ctdnep1 menunjukkan peningkatan tahap protein terfosforilasi (diaktifkan) yang merupakan produk laluan isyarat RANKL. Keputusan ini menunjukkan bahawa kesan penindasan Ctdnep1 pada pembezaan osteoklas mungkin tidak dimediasi melalui laluan isyarat BMP dan TGF-β, tetapi melalui peraturan negatif laluan isyarat RANKL dan tahap protein Nfatc1.

Secara keseluruhan, keputusan ini memberikan pandangan baharu tentang proses pembezaan osteoklas dan mengenal pasti sasaran terapeutik yang berpotensi yang boleh digunakan untuk membangunkan rawatan yang bertujuan untuk mengurangkan kehilangan tulang akibat terlalu aktif osteoklas. Sebagai tambahan kepada penyakit yang dicirikan oleh kehilangan tulang, Ctdnep1 juga telah dikenal pasti sebagai faktor penyebab medulloblastoma, tumor otak kanak-kanak. Penulis optimis bahawa penyelidikan mereka boleh diperluaskan kepada penyakit manusia lain di luar metabolisme tulang.

Profesor Hayata menyimpulkan: "Keputusan kami mencadangkan bahawa Ctdnep1 diperlukan untuk mencegah osteoklastogenesis yang berlebihan. Keputusan ini boleh mengembangkan lagi pengetahuan tentang bagaimana rangkaian fosforilasi-defosforilasi mengawal pembezaan osteoklas dan mungkin menyediakan strategi terapeutik baharu untuk rawatan penyakit tulang yang berkaitan dengan aktiviti osteoklas yang berlebihan."