Mekanisme penukaran lipoprotein "baik" menjadi "buruk" telah diperjelaskan
Ulasan terakhir: 16.10.2021
Semua kandungan iLive disemak secara perubatan atau fakta diperiksa untuk memastikan ketepatan faktual sebanyak mungkin.
Kami mempunyai garis panduan sumber yang ketat dan hanya memautkan ke tapak media yang bereputasi, institusi penyelidikan akademik dan, apabila mungkin, dikaji semula kajian secara medis. Perhatikan bahawa nombor dalam kurungan ([1], [2], dan lain-lain) boleh diklik pautan ke kajian ini.
Jika anda merasakan bahawa mana-mana kandungan kami tidak tepat, ketinggalan zaman, atau tidak dipersoalkan, sila pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Saintis Amerika dari National Laboratory Lawrence Berkeley akhirnya menemui bagaimana protein - pengangkut ester kolesterol (PTPA) menyediakan pemindahan kolesterol dari "baik" kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi (HDLs ) untuk "buruk" lipoprotein berketumpatan rendah (LDLs). Ini membuka jalan baru bagi reka bentuk perencat CETP yang lebih selamat dan lebih berkesan untuk generasi baru yang boleh menghalang perkembangan penyakit kardiovaskular.
(1) CETP menembusi HDL. (2) Pembentukan liang di kedua-dua hujung CETP. (3) Pori pasangan dengan rongga dalam CETP, membentuk saluran untuk pemindahan kolesterol, (4) yang menyebabkan penurunan saiz HDL. (Ilustrasi Makmal Gang Ren / Berkeley.)
Ketua kumpulan saintifik yang mencatatkan perwakilan struktur pertama interaksi PTPA dengan LDLs dan HDLs, Ren Gang, seorang pakar dalam mikroskop elektron dan seorang ahli fizik bahan dari Lawrence Berkeley Laboratory. Peta struktur dan analisis struktur yang diperolehi olehnya mengesahkan hipotesis bahawa kolesterol dipindahkan dari HDLs ke LDL melalui terowong melalui pusat molekul CETP.
Menurut para penyelidik, CETP adalah molekul asimetrik kecil (53 kDa) yang menyerupai pisang dengan domain N-terminal berbentuk baji dan domain C-terminal sfera. Para saintis mendapati bahawa terminal N menembusi HDL, manakala terminal C berinteraksi dengan LDL. Analisis struktur membenarkan mereka mengemukakan hipotesis bahawa interaksi triple ini mampu menghasilkan usaha yang mengalihkan terminal, membentuk liang di kedua ujung CETP. Liang-liang, seterusnya, pasangan dengan rongga tengah dalam molekul CETP, membentuk terowong, yang berfungsi sebagai jenis saluran air untuk pergerakan kolesterol dari HDL.
Hasil kerja itu diterbitkan dalam jurnal Nature Chemical Biology.
Penyakit kardiovaskular (terutamanya aterosklerosis) kekal sebagai punca utama kematian awal di AS dan dunia. Peningkatan tahap LDL-kolesterol, dan (atau) dikurangkan - HDL-kolesterol dalam plasma darah, bagi sebahagian mereka, adalah faktor risiko utama untuk membangunkan kegagalan jantung. Itulah sebabnya penciptaan inhibitor CETP yang berkesan telah menjadi pendekatan farmakologi yang sangat popular terhadap rawatan penyakit kardiovaskular. Tetapi, walaupun minat klinikal tertinggi dalam CETP, sehingga hari ini, sedikit diketahui tentang mekanisme pemindahan kolesterol antara lipoprotein. Ia tetap tidak jelas sama ada CETP mengikat lipoprotein ini.
Encik Ren menjelaskan bahawa sangat sukar untuk mengkaji mekanisme CETP menggunakan kaedah struktur dan pengimejan standard, kerana interaksi dengan CETP mengubah saiz, bentuk dan bahkan komposisi lipoprotein, terutama HDL. Kumpulannya telah dapat berjaya kerana kaedah mikroskopi elektron dengan kontras negatif, protokol dioptimumkan telah dibangunkan oleh seorang saintis dan rakan-rakannya untuk imej pada bagaimana PTPA berinteraksi dengan zarah sfera HDL dan LDL. Teknik khas untuk memproses imej-imej yang dihasilkan membolehkan penciptaan pembinaan tiga dimensi molekul CETP dan CETP-HDL adduct. Pemodelan dinamik sistem memungkinkan untuk mengira pergerakan molekul CETP dan meramalkan perubahan yang berkaitan dengan pemindahan kolesterol.
Menurut Gan Jen, model yang dibuat secara umum menggariskan mekanisme yang mana pemindahan kolesterol berlaku. Ini adalah satu langkah penting ke arah pembangunan reka bentuk rasional CETP-inhibitor generasi baru untuk rawatan penyakit kardiovaskular.