Penyebab genetik keguguran

Sehubungan dengan penggunaan kaedah penyelidikan genetik, peluang besar telah muncul untuk mengembangkan idea tentang asal usul pengguguran spontan. Kehilangan gamet bermula pada saat ovulasi. Menurut Weathersbee PS (1980), 10-15% telur yang disenyawakan tidak boleh ditanam. Menurut Wilcox et al. (1988), kehilangan kehamilan praklinikal adalah 22%. Data-data ini mencadangkan bahawa kehilangan praklinikal adalah sejenis instrumen pemilihan semula jadi, serta kehilangan kehamilan awal secara sporadis. Banyak kajian telah membuktikan kekerapan tinggi keabnormalan kromosom pada janin dalam pengguguran spontan. Adalah dipercayai bahawa keabnormalan kromosom adalah punca utama patologi ini.

Menurut Boue J. et al. (1975), keabnormalan kromosom dikesan dalam 50-65% pengguguran semasa ujian sitogenetik. Menurut French F. dan Bierman J. (1972), daripada 1000 kehamilan yang didaftarkan dari 5 minggu, 227 berakhir dengan pengguguran spontan pada minggu ke-28, dan semakin pendek tempoh kehamilan, semakin kerap kehilangan. Keabnormalan kromosom dikesan dalam 30.5% pengguguran, dengan 49.8% mempunyai trisomi, selalunya trisomi kromosom 16, 23.7% mempunyai X-monosomi, dan 17.4% mempunyai poliploidi. Adalah dipercayai bahawa trisomi kromosom lain juga biasa, tetapi ia boleh membawa maut pada peringkat awal perkembangan, lebih kerap daripada yang klinikal, dan tidak termasuk dalam kajian. Fenotip pengguguran sangat berubah - daripada anembrio atau "kantung janin kosong" kepada kematian janin dalam rahim.

Jumlah kehilangan pembiakan pada manusia berjumlah kira-kira 50% daripada bilangan konsep, dengan mutasi kromosom dan gen memainkan peranan yang dominan dalam genesis kehilangan.

Dengan tahap awal pembentukan embrio yang tidak normal secara kromosom, pemilihan semula jadi berlaku, bertujuan untuk menghapuskan pembawa mutasi kromosom. Pada manusia, lebih daripada 95% mutasi dihapuskan dalam utero, dan hanya sebahagian kecil embrio dan janin dengan penyimpangan kromosom bertahan sehingga tempoh peranakan.

Beberapa kajian prospektif dalam populasi besar telah menemui keabnormalan kromosom dalam 1 dalam 200 bayi baru lahir. Dengan pemeriksaan yang lebih terperinci, angka ini lebih tinggi, dan hanya satu daripada tiga mempunyai keabnormalan ini dikesan semasa pemeriksaan klinikal.

Patologi kromosom manusia bergantung bukan sahaja pada keamatan proses mutasi, tetapi juga pada keberkesanan pemilihan. Dengan usia, pemilihan semakin lemah, jadi dengan ibu bapa yang lebih tua, anomali perkembangan adalah lebih biasa.

Dalam kebanyakan kes, patologi kromosom muncul akibat mutasi de novo dalam sel kuman ibu bapa dengan set kromosom normal, akibat gangguan meiotik, atau dalam sel germanium akibat gangguan mitosis.

Kesan maut mutasi yang berlaku selepas implantasi mengakibatkan pemberhentian perkembangan embrio, mengakibatkan keguguran.

Kira-kira 30% zigot mati akibat kesan mutasi yang membawa maut. Gangguan meotik boleh disebabkan oleh banyak faktor yang mempengaruhi karyotype janin: jangkitan, radiasi, bahaya kimia, ubat-ubatan, ketidakseimbangan hormon, penuaan gamet, kecacatan pada gen yang mengawal meiosis dan mitosis, dsb.

Dalam penyebab kromosom keguguran biasa, lebih kerap daripada gangguan spontan sporadis, bentuk penyusunan semula kromosom seperti ini ditentukan yang tidak timbul secara de novo, tetapi diwarisi daripada ibu bapa, iaitu boleh ditentukan oleh gangguan genetik.

Pada wanita dengan keguguran biasa, keabnormalan karyotype struktur yang ketara berlaku 10 kali lebih kerap daripada populasi dan menyumbang 2.4%.

Keabnormalan kromosom yang paling biasa ialah trisomi, monosomi, triploidi, dan tetraploidi. Triploidy dan tetraploidy (poliploidi) biasanya disebabkan oleh persenyawaan oleh dua atau lebih spermatozoa atau oleh gangguan dalam pelepasan badan kutub semasa meiosis. Embrio mempunyai set kromosom haploid tambahan (69 XXY, 69 XYY, dll.). Polyploidy adalah patologi kasar, selalunya ia berakhir dengan penamatan kehamilan.

Trisomi atau monosomi adalah akibat daripada tidak bercabang kromosom semasa gametogenesis. Dengan monosomi 45 X0, 98% kehamilan berakhir dengan keguguran dan hanya 2% berakhir dengan melahirkan anak dengan perkembangan sindrom Turner pada kanak-kanak. Anomali ini hampir selalu membawa maut bagi embrio manusia, dan kelangsungan hidup dikaitkan dengan mozek.

Penyebab sitogenetik yang paling biasa bagi pengguguran berulang adalah translokasi timbal balik segmen kromosom. Pembawa kromosom menyimpang (heterozigot untuk translokasi, penyongsangan, mozek) adalah fenotip normal, tetapi ia mempunyai penurunan dalam kapasiti pembiakan. Jenis penyimpangan kromosom yang paling biasa ialah translokasi - perubahan struktur dalam kromosom, di mana segmen kromosom dimasukkan ke tempat lain kromosom yang sama atau dipindahkan ke kromosom lain, atau pertukaran segmen berlaku antara kromosom homolog atau bukan homolog (translokasi seimbang). Kekerapan translokasi pada pasangan dengan keguguran adalah 2-10%, iaitu jauh lebih tinggi daripada populasi - 0.2%.

Translokasi seimbang boleh dihantar dari generasi ke generasi oleh pembawa normal fenotip, menyumbang kepada berlakunya pengguguran spontan, ketidaksuburan, atau kelahiran kanak-kanak dengan anomali perkembangan.

Dengan 2 keguguran spontan dalam anamnesis, 7% pasangan suami isteri mempunyai kromosom, perubahan struktur. Yang paling biasa ialah translokasi timbal balik - apabila segmen satu kromosom bertukar tempat dengan segmen kromosom bukan homolog. Akibat meiosis, mungkin terdapat bilangan kromosom yang tidak seimbang dalam gamet (penduaan atau kekurangan), akibat daripada ketidakseimbangan ini sama ada keguguran berlaku atau kelahiran janin dengan anomali perkembangan. Risiko kehilangan kehamilan bergantung pada kekhususan kromosom, saiz tapak translokasi, jantina ibu bapa dengan translokasi, dll. Menurut Gardner R. et al. (1996), jika ketidakseimbangan sedemikian wujud pada salah seorang ibu bapa, peluang untuk mengalami keguguran dalam kehamilan berikutnya adalah 25-50%.

Penyebab utama pengguguran kebiasaan adalah translokasi timbal balik, dan pengiktirafannya memerlukan analisis segmen kromosom. Semasa pemeriksaan ke atas 819 ahli keluarga dengan kebiasaan menggugurkan kandungan, 83 keabnormalan kromosom telah dikenalpasti, di mana yang paling biasa ialah translokasi Robertsonian (23), translokasi timbal balik (27), penyongsangan perisentrik (3), dan kromosom seks mozek (10).

Sebagai tambahan kepada translokasi, satu lagi jenis anomali kromosom ditemui pada pasangan suami isteri - penyongsangan. Penyongsangan ialah penyusunan semula struktur intrachromosomal, disertai dengan pembalikan 180° bagi segmen kromosom atau kromosom. Penyongsangan yang paling biasa ialah kromosom ke-9. Tiada sudut pandangan yang diterima umum mengenai kepentingan penyongsangan dalam penamatan kehamilan. Sesetengah penyelidik menganggap ini sebagai varian biasa.

Pasangan suami isteri yang mengalami gangguan sistem pembiakan didapati mengalami gangguan seperti "mosaisisme" atau perubahan "kecil" dalam morfologi kromosom, atau juga "varian kromosom". Pada masa ini, mereka disatukan dengan konsep "polimorfisme". Karetnikova NA (1980) menunjukkan bahawa pada pasangan yang mengalami keguguran biasa, kekerapan variasi kromosom adalah secara purata 21.7%, iaitu jauh lebih tinggi daripada populasi. Ia tidak semestinya anomali karyotype sentiasa termasuk pelanggaran kasar. Kehadiran C-varian heterochromatin, lengan pendek kromosom akrosentrik, penyempitan sekunder pada kromosom 1, 9, 16, kawasan satelit S dan benang satelit h kromosom akrosentrik, saiz kromosom Y - pada ibu bapa menyumbang kepada peningkatan risiko penyusunan semula kromosom, yang menyebabkan anomali perkembangan semula jadi meningkat.

Tidak ada konsensus mengenai kepentingan polimorfisme kromosom dalam kehilangan pembiakan, tetapi pemeriksaan yang lebih terperinci terhadap individu dengan "varian kromosom" menunjukkan bahawa kekerapan keguguran, kelahiran mati dan kelahiran kanak-kanak dengan anomali perkembangan adalah jauh lebih tinggi daripada populasi. Seperti yang ditunjukkan oleh kajian kami, terdapat banyak pasangan yang mempunyai "varian karyotype" dalam keguguran kehamilan awal.

Apabila disebarkan daripada pembawa yang secara fenotip normal, seimbang secara genetik, varian kromosom agak jarang, tetapi tidak dapat dielakkan membawa kepada pembentukan penyusunan semula kromosom dalam gametogenesis mereka, yang mengakibatkan ketidakseimbangan genetik dalam embrio dan peningkatan risiko keturunan yang tidak normal. Varian kromosom kecil harus dianggap sebagai beban kromosom yang mungkin bertanggungjawab untuk keguguran.

Nampaknya, dengan penyahkodan genom manusia adalah mungkin untuk mengenal pasti kepentingan bentuk gangguan karyotype yang kecil untuk manusia.

Sekiranya pasangan mempunyai sejarah lebih daripada 2 pengguguran spontan, kaunseling genetik perubatan adalah perlu, yang merangkumi kajian genealogi dengan perhatian kepada sejarah keluarga kedua-dua pasangan, termasuk dalam analisis ini bukan sahaja keguguran, tetapi juga semua kes kelahiran mati, terencat pertumbuhan dalam rahim, anomali kongenital, terencat akal, ketidaksuburan.

Kedua, ujian sitogenetik pasangan dan kaunseling adalah perlu, termasuk:

1. Penjelasan tentang apa yang terdapat pada pasangan (genealogi + cytogenetics);
2. Menilai tahap risiko untuk keguguran berikutnya atau kelahiran kanak-kanak dengan keabnormalan perkembangan;
3. Penjelasan tentang keperluan untuk diagnostik pranatal dalam kehamilan berikutnya; kemungkinan menderma telur atau sperma jika patologi serius dikesan pada pasangan; peluang untuk tidak mempunyai anak dalam keluarga ini, dsb.

Ketiga, jika boleh, ujian sitogenetik ke atas pengguguran, semua kes kelahiran mati dan kematian neonatal.

Mungkin, sehingga genom manusia diuraikan sepenuhnya, sukar untuk membayangkan apa yang diberikan oleh pemendekan atau pemanjangan lengan kromosom kepada genom. Tetapi dalam proses meiosis, apabila kromosom menyimpang dan kemudian dalam proses pembentukan genom orang baru, perubahan kecil dan tidak jelas ini boleh memainkan peranan yang tidak menguntungkan mereka. Kami tidak melihat peratusan keabnormalan karyotype yang begitu tinggi, walaupun dalam bentuk "varian" norma, pada pesakit yang mengalami kehilangan kehamilan lewat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]