Penyebab keguguran genetik

Sehubungan dengan penggunaan kaedah penyelidikan genetik, terdapat peluang yang signifikan untuk memperluas pemahaman tentang genesis pengguguran spontan. Kerugian Gamete bermula dari masa ovulasi. Menurut Weathersbee PS (1980) dari telur yang disenyawakan, 10-15% tidak dapat ditanam. Menurut Wilcox et al. (1988) kehilangan kehamilan pramatik adalah 22%. Data-data ini mencadangkan bahawa kerugian praplinikal adalah sejenis alat pemilihan semulajadi, serta kehilangan kehamilan awal yang sporadis. Banyak kajian telah mewujudkan kejadian abnormaliti kromosom yang tinggi dalam janin semasa pengguguran spontan. Adalah dipercayai bahawa kelainan kromosom adalah punca utama patologi ini.

Menurut Boue J. Et al. (1975), kajian cytogenetic dalam 50-65% abortus mendedahkan kelainan kromosom. Menurut Perancis F. Dan Bierman J. (1972), dalam 1000 kehamilan direkodkan daripada 5 minggu untuk 28 minggu keguguran spontan berakhir 227, di mana lebih kecil tempoh matang, lebih kerugian. Keabnormalan kromosom dikesan di 30.5% pengguguran, dan 49.8% adalah terdapat trisomy, kebanyakannya trisomy 16 th kromosom dalam 23.7% - X monosomy, dan 17.4% - polyploidy. Adalah dipercayai bahawa trisomi kromosom lain juga biasa, tetapi mereka mematikan pada peringkat awal pembangunan, lebih kerap memerlukan klinikal dan tidak terlibat dalam penyelidikan. Fenotip abortus sangat berubah - dari anembrion atau "kantung janin kosong" kepada kematian janin intrauterine.

Jumlah kehilangan pembiakan pada manusia adalah kira-kira 50% daripada bilangan konsepsi, dengan mutasi kromosom dan gen menguasai genesis kerugian.

Pada tahap awal pembentukan kromosom abnormal embrio, pilihan semula jadi berlaku, bertujuan untuk menghapuskan pembawa mutasi kromosom. Pada manusia, lebih daripada 95% mutasi dielakkan dalam utero, dan hanya sebilangan kecil embrio dan fetus dengan penyimpangan kromosom bertahan untuk tempoh perinatal.

Dalam beberapa kajian prospektif yang dijalankan dalam populasi yang besar, kehadiran kelainan kromosom pada 1 daripada 200 bayi yang baru lahir telah dikenalpasti. Dengan pemeriksaan yang lebih terperinci, angka ini lebih tinggi, dan hanya dalam satu daripada tiga, anomali ini didedahkan semasa pemeriksaan klinikal.

Patologi kromosom seseorang bergantung bukan sahaja pada intensiti proses mutasi, tetapi juga pada kecekapan pemilihan. Dengan umur, pemilihan itu lemah, jadi pada usia ibu bapa yang lebih tua, anomali pembangunan lebih umum.

Dalam kebanyakan kes, patologi kromosom muncul kerana mutasi de novo dalam sel-sel ibu bapa ibu bapa dengan set kromosom biasa, akibat gangguan meiotik atau di sel-sel dari jalur germinal, sebagai akibat daripada mitosis.

Kesan maut mutasi, yang timbul selepas implantasi, membawa kepada penamatan perkembangan embrio, mengakibatkan keguguran.

Sekitar 30% daripada zigot mati akibat kesan maut mutasi. Gangguan meiosis boleh disebabkan oleh banyak sebab mempengaruhi kariotip janin: jangkitan, penyinaran, harmfulness kimia, ubat-ubatan, ketidakseimbangan hormon, penuaan gamet rosak dalam gen mengawal meiosis dan mitosis, dan lain-lain.

Apabila sebab-sebab kromosom pengguguran biasa lebih kerap daripada kalangan gangguan sekali-sekala spontan, borang tertentu dalam penyusunan semula kromosom yang tidak timbul de novo, dan diwarisi daripada ibu bapa, iaitu, boleh ditentukan oleh gangguan genetik.

Pada wanita yang mengalami keguguran biasa, anomali struktur ketara karyotype berlaku 10 kali lebih kerap daripada populasi dan jumlahnya sebanyak 2.4%.

Keabnormalan kromosom yang paling kerap adalah trisomy, monosomi, triploidy, tetraploidy. Triploidy dan tetraploidy (polyploidy) biasanya disebabkan oleh persenyawaan dengan dua atau lebih spermatozoa atau pelanggaran semasa penyingkiran badan kutub semasa meiosis. Embrio mempunyai set haploid tambahan kromosom (69 XXY, 69 XYY, dan lain-lain). Polyploidy adalah patologi kasar, selalunya ia berakhir dengan pengguguran.

Trisomi atau monosomi adalah akibat dari ketidakseimbangan kromosom dalam gametogenesis. Dengan monosomi 45 X0, 98% kehamilan berakhir dengan keguguran dan hanya 2% mengakibatkan melahirkan anak dengan perkembangan sindrom Turner pada kanak-kanak. Anomali ini hampir selalu mematikan kepada embrio manusia, dan kelangsungan hidup dikaitkan dengan mozaik.

Penyebab abortions berulang cytogenetic yang paling kerap adalah translocation timbal balik segmen kromosom. Pembawa kromosom menyeleweng (heterozigot untuk translokasi, penyongsangan, mozek), phenotypically biasa, tetapi mereka menurun keupayaan pembiakan. Jenis yang paling biasa kromosom penyimpangan adalah translokasi a - perubahan struktur kromosom, kromosom di mana segmen termasuk dalam lokasi lain kromosom yang sama atau yang lain kromosom dipindahkan atau ditukar antara segmen kromosom homolog atau bukan homolog (translokasi seimbang). Kekerapan translocation dalam pasangan dengan keguguran adalah 2-10%, i.e. Jauh lebih tinggi daripada penduduk - 0.2%.

Transplantasi seimbang dapat ditransmisikan dari generasi ke generasi dengan pembawa normal fenotipikal, mempromosikan berlakunya pengguguran spontan, ketidaksuburan atau kelahiran anak-anak dengan anomali perkembangan.

Pada 2 pengguguran spontan dalam anamnesis sebanyak 7% pasangan suami isteri mempunyai kromosom, perubahan struktur. Yang paling biasa ialah translokasi timbal balik - apabila segmen satu kromosom berubah tempat dengan segmen kromosom bukan homolog. Akibat meiosis, mungkin terdapat bilangan kromosom yang tidak seimbang dalam gamete (duplikasi atau kekurangan), akibat ketidakseimbangan ini, sama ada keguguran atau kelahiran janin dengan anomali perkembangan terjadi. Risiko kehilangan kehamilan bergantung kepada kekhususan kromosom, saiz tapak translocation, jantina ibu bapa dengan translocation, dll. Menurut Gardner R. Et al. (1996), jika ada ketidakseimbangan dalam salah satu daripada ibu bapa, peluang mengalami keguguran selama kehamilan berikutnya adalah 25-50%.

Punca utama pengguguran biasa ialah translokasi timbal-balik, dan untuk pengiktirafannya memerlukan analisis segmen kromosom. Dalam kajian ke atas 819 ahli keluarga dengan pengguguran biasa 83 keabnormalan kromosom telah dikenal pasti, di mana sebahagian besar daripada Robertsonian translokasi (23), translocations timbal-balik (27), penyongsangan pericentric (3), mosaik kromosom seks (10).

Sebagai tambahan kepada translocation, satu lagi jenis anomali kromosom - penyongsangan - terdapat dalam pasangan. Penyisiran ialah penyusunan semula struktur intrakromolekul, disertai oleh pembalikan kromosom atau segmen chromotide sebanyak 180 °. Yang paling biasa adalah penyongsangan kromosom ke-9. Tiada sudut pandang yang diterima umum mengenai kepentingan penyongsangan semasa gangguan kehamilan. Sesetengah penyelidik menganggap ini sebagai varian norma.

Pada pasangan yang mempunyai gangguan pembiakan mengesan pelanggaran seperti "mosaicism" atau perubahan "kecil" dalam kromosom morfologi, atau "varian kromosom". Pada masa ini, mereka bersatu dengan istilah "polimorfisme". Karetnikova HA (1980) menunjukkan bahawa pasangan itu dengan kekerapan keguguran berulang kromosom penjelmaan adalah 21.7% secara purata, iaitu, jauh lebih tinggi daripada penduduk. Ia tidak perlu bahawa anomali karyotype sentiasa merangkumi pelanggaran berat. Kehadiran C-varian heterochromatin, lengan pendek kromosom acrocentric, kekangan menengah pada kromosom 1, 9, 16, sputnichnye kawasan S dan sputnichnye thread h kromosom acrocentric, saiz kromosom Y - ibu bapa menyumbang kepada peningkatan risiko penyusunan semula kromosom dan oleh itu peningkatan kekerapan gangguan pembiakan dan keabnormalan perkembangan.

Tidak ada kata sepakat mengenai kepentingan polymorphism kromosom dalam tiada kemalangan jiwa pembiakan, tetapi pemeriksaan yang lebih terperinci orang kurang "varian kromosom" telah menunjukkan bahawa kadar keguguran, lahir mati dan kelahiran anak-anak dengan kecacatan kongenital mempunyai lebih tinggi daripada dalam populasi. Siasatan kami menunjukkan terutamanya banyak pasangan dengan "Pilihan kariotip" dalam kehamilan awal keguguran.

Memancar dari phenotypically normal, pembawa genetik seimbang varian kromosom yang agak kerap, tetapi tidak dapat tidak membawa kepada pembentukan penyusunan semula kromosom Gametogenesis mereka, menyebabkan ketidakseimbangan genetik dalam embrio dan peningkatan risiko keturunan yang tidak normal. Variasi kromosom kecil yang akan dianggap sebagai kargo kromosom yang mungkin bertanggungjawab untuk keguguran itu.

Rupa-rupanya, dengan menguraikan genom manusia, mungkin akan mendedahkan pentingnya bagi orang-orang bentuk kecil gangguan karyotype itu.

Jika terdapat sejarah pasangan lebih daripada 2 keguguran, anda memerlukan kaunseling genetik, termasuk penyelidikan genealogi dengan memberi perhatian kepada sejarah keluarga kedua-dua pasangan, dengan kemasukan dalam analisis bukan sahaja pengguguran, tetapi juga semua kes lahir mati, terencat pertumbuhan dalam kandungan , anomali kongenital, keterbelakangan mental, ketidaksuburan.

Kedua, penyelidikan cytogenetic dalam pasangan dan kaunseling diperlukan, yang merangkumi:

1. Penjelasan mengenai apa yang terdapat dalam pasangan (genealogi + cytogenetics);
2. Penilaian risiko untuk keguguran seterusnya atau melahirkan anak dengan kelainan perkembangan;
3. Penjelasan tentang keperluan untuk diagnosis pranatal dalam kehamilan berikutnya; kemungkinan sumbangan telur atau spermatozoa dalam mengesan patologi kasar dalam pasangan; peluang untuk tidak mempunyai anak dalam keluarga ini, dan sebagainya;

Ketiganya, jika mungkin, pemeriksaan cytogenetic abortus, kes-kes kelahiran mati dan kematian bayi neonatal.

Mungkin, walaupun genom manusia tidak dapat diuraikan sepenuhnya, sukar untuk membayangkan apa yang memendekkan atau memanjangkan lengan kromosom dalam genom. Tetapi dalam proses meiosis, dengan perbezaan kromosom dan selanjutnya dalam proses pembentukan genom manusia baru, nilai kecil, tidak jelas ini, perubahan dapat memainkan peranan mereka yang tidak berfungsi. Seperti peratusan tinggi karyotype gangguan, walaupun dalam bentuk "variasi" norma, kita tidak melihat pada pesakit dengan kehilangan kehamilan lewat.

[1], [2], [3], [4], [5]