Bagaimana Nicotinamide dan Teh Hijau "Pencetus" Pembersihan Diri dalam Penyakit Alzheimer

Para saintis dari Institut GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer, dan rakan sekerja) mendapati bahawa kekurangan guanosin trifosfat (GTP) dalam neuron penuaan mengganggu penyingkiran plak β-amyloid toksik, dan gabungan nikotinamida dan polifenol EGCG daripada storan semula autofag, GCG daripada teh hijau, dan simpanan semula GTP. melindungi sel daripada kematian. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal GeroScience.

Mengapa ini penting?

Dalam penyakit Alzheimer (AD), agregat β-amyloid (Aβ) terkumpul di dalam otak, mengganggu sinaps dan membawa kepada kematian neuron. Sehingga kini, kebanyakan usaha terapeutik bertujuan untuk memusnahkan Aβ secara langsung atau melindungi neuron daripada kesan toksik yang berkaitan. Kerja baharu membuka laluan alternatif: melaraskan keseimbangan tenaga neuron untuk memulihkan keupayaannya membersihkan diri.

Kekurangan GTP menghalang pelepasan

• Peranan GTP: Selain ATP, GTP diperlukan untuk fungsi GTPases aktif GTP (cth Rab7, Arl8b) yang mengawal pengangkutan intraselular dan fago-/endositosis.
• Perubahan berkaitan usia: Dengan penuaan dan dalam model tetikus transgenik 3×Tg-AD, storan GTP percuma dalam neuron hippocampal berkurangan, mengganggu fungsi Rab7 dan Arl8b serta menyekat fluks autofagik.

Penyelidikan makmal

1. Penderia GEVAL: Menggunakan penderia GEVAL yang diprogramkan secara genetik, para penyelidik mengukur tahap GTP/KDNK dalam neuron hidup dalam masa nyata. Dalam sel lama, nisbah GTP/KDNK adalah 40-50% lebih rendah daripada sel muda.

2. Modulasi fago dan endositosis:

   • Rapamycin (stimulator autophagy) secara tidak dijangka mengurangkan lagi GTP, memburukkan lagi krisis tenaga dan mempercepatkan kematian sel.

   • Bafilomycin (perencat gabungan lisosom) meningkatkan GTP tetapi menyekat pelepasan, yang juga membahayakan neuron.

3. Kembali ke masa muda dengan bantuan molekul:

• Pengeraman neuron tua selama 16 jam dengan 2 mM nicotinamide (prekursor NAD⁺) dan 2 µM EGCG daripada teh hijau memulihkan tahap GTP kepada sel muda.
• Ini mengakibatkan pengaktifan endositosis pengantara Rab7 dan autophagy yang bergantung kepada Arl8b, mengakibatkan:
  • Penyingkiran ketara agregat Aβ intraselular,
  • Meningkatkan survival neuron sebanyak 30-40%,
  • Pengurangan penanda tegasan oksidatif (pengnitratan protein).

Petikan Pengarang

"Kami telah menunjukkan bahawa kekurangan GTP yang berkaitan dengan usia dalam neuron bukanlah bahagian penuaan yang tidak dapat dipulihkan, tetapi sasaran yang boleh dirawat. Pemulihannya secara literal 'reboot' fagositosis dan endositosis, membolehkan sel menyingkirkan toksin dengan sendirinya," komen ketua kajian Dr Ricardo Santana.

"EGCG dan nicotinamide sudah digunakan di klinik, dan kini jelas bagaimana kombinasi mereka secara langsung boleh mempengaruhi proteostasis neuron dan berpotensi melambatkan atau bahkan membalikkan perkembangan AD," tambah pengarang bersama Profesor James McWhirt.

Para pengarang khususnya menyerlahkan tiga perkara utama:

1. Kekurangan GTP sebagai Sasaran Boleh Balik
   "Peringkat awal penyakit Alzheimer nampaknya dicirikan oleh defisit berfungsi dalam tenaga GTP dan bukannya kematian neuron yang lengkap," kata Dr. Ricardo Santana. "Dengan memulihkan GTP, kami pada dasarnya 'menetapkan semula' mekanisme pembersihan diri selular dan memberi peluang kepada neuron untuk terus hidup."

2. Sinergi Nicotinamide dan EGCG
   "Nicotinamide terlibat dalam penjanaan semula NAD⁺ dan secara tidak langsung menyokong biosintesis GTP, manakala EGCG mengaktifkan laluan antioksidan melalui Nrf2," jelas Prof. James McWhirt. "Kombinasi mereka mempunyai kesan yang sangat kuat untuk memulihkan autophagy dan endositosis."

3. Laluan pantas ke klinik
   "Kedua-dua komponen sudah digunakan secara klinikal dan mempunyai profil keselamatan yang menggalakkan," tambah Dr Grant Brewer. "Ini membuka kemungkinan sebenar ujian pada pesakit dengan gejala awal untuk mengesahkan penemuan awal kami dan bergerak cepat ke terapi."

Prospek untuk permohonan klinikal

• Bahan-bahan yang tersedia: Nicotinamide dan EGCG disenaraikan sebagai bahan tambahan makanan yang selamat, memudahkan peralihan kepada ujian klinikal.
• Program percubaan: Para saintis sedang merancang kajian rintis pada pesakit pada peringkat awal AD untuk menilai dos, tempoh rawatan dan toleransi.
• Sasaran terapeutik baru: Memulihkan tenaga GTP neuron mungkin melengkapkan pendekatan sedia ada yang menyasarkan patologi Aβ dan tau, mewujudkan strategi rawatan yang komprehensif.

Kesimpulan: Kajian ini mengenal pasti kekurangan tenaga GTP sebagai punca utama pengumpulan protein toksik yang boleh diterbalikkan dan mencadangkan "kunci" molekul—gabungan nikotinamide dan EGCG—untuk memulihkan pembersihan diri neuron dan melindungi daripada neurodegenerasi.