Cara Mengubah Setitis Darah Menjadi Sel Sejagat: Bahan Kimia Revolusi Sel Stem

Sehingga baru-baru ini, menukar sel dewasa kepada sel pluripoten (boleh menjadi sebarang jenis tisu) memerlukan pengenalan "faktor Yamanaka" ke dalamnya menggunakan virus atau plasmid DNA. Kini, penyelidik dari AS, Jepun dan Perancis, diketuai oleh Dr. Feng Peng, telah menunjukkan bahawa hanya satu set molekul organik kecil sudah cukup untuk memprogram semula sel darah periferi manusia ke dalam sel stem pluripotent (hCiPS) akibat kimia. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Cell Stem Cell.

Mengapa ini penting?

• Keselamatan. Ketiadaan vektor virus dan gen asing mengurangkan risiko mutasi dan penolakan imun.
• Kepelbagaian: Darah adalah sumber yang boleh diakses: tidak perlu mengambil kulit atau biopsi tisu lain.
• Kelajuan. Hanya 12-14 hari dan bukannya beberapa minggu atau bulan, seperti kaedah klasik.
• Kebolehterjemahan. Bahan kimia mudah diseragamkan dan dihasilkan mengikut piawaian GMP.

Protokol Penggodaman Bahan Kimia Dua Langkah

1. Peringkat keplastikan tinggi (Keadaan Plastik).

   • Sel darah (sel mononuklear) dibiakkan dalam medium dengan enam molekul kecil (mari kita panggil mereka kompleks TNT). Antaranya:

     • Perencat GSK3β dan MEK,

     • Modulator isyarat Wnt,

     • Perencat HDAC,

     • Agonis SIRT1 khusus.

   • Dalam 6-8 hari, sel kehilangan penanda "darah" mereka dan memperoleh sifat epitelium yang sangat plastik, bersedia untuk mengaktifkan gen pluripoten.

2. Peringkat penyatuan pluripotensi.

   • Dua molekul tambahan ditambah yang merangsang pengaktifan endogen gen OCT4, SOX2 dan NANOG, "pengawal selia induk" utama pluripotensi.

   • Dalam tempoh 4-6 hari akan datang, koloni sel hCiPS yang stabil dengan morfologi sel stem dan ekspresi penanda TRA-1-60 dan SSEA-4 terbentuk.

Apa yang para saintis dapat?

• Kecekapan: sehingga 0.1% daripada sel darah asal membentuk koloni hCiPS yang lengkap - setanding dengan kaedah virus tradisional.
• Kefungsian: sel hCiPS mampu berubah menjadi ketiga-tiga lapisan kuman embrio: neuron, kardiomiosit, sel hati, sel β pankreas, dsb.
• Tiada sisa 'cap jari kimia': penjujukan dalam mendedahkan tiada integrasi DNA eksogen dan keadaan epigenetik yang hampir dengan sel stem embrio.

Prospek untuk Perubatan

1. Penjanaan semula hematopoietik. Sel hCiPS autologous boleh dialihkan semula ke dalam keturunan hematopoietik, memulihkan berpuluh-puluh jenis imun dan sel darah dalam leukemia dan kekurangan imun.
2. Organoid dan pemindahan. Jantung mini, hati atau pankreas yang ditanam di makmal daripada sel hCiPS akan berfungsi sebagai model penyakit dan sumber untuk pemindahan tanpa risiko penolakan.
3. Ujian dadah. Model penyakit yang diperibadikan berdasarkan hCiPS akan membolehkan untuk "meniru" penyakit daripada darah coretan dan memilih terapi yang optimum.
4. Perubatan kosmetik dan neurodegeneratif. Pembezaan terarah sel hCiPS ke dalam batang kulit dan sistem neuron menawarkan pendekatan baharu untuk rawatan psoriasis, Alzheimer dan Parkinson.

Apa seterusnya?

• Meningkatkan kecekapan. Mengoptimumkan komposisi molekul kecil dan keadaan kultur, meningkatkan hasil koloni hCiPS.
• Keselamatan dan susulan jangka panjang. Ujian untuk kestabilan genomik dan ketiadaan transformasi malignan dalam vivo.
• Ujian klinikal. Fasa I/II dengan penilaian keselamatan dan bioavailabiliti produk hCiPS dalam rawatan penyakit darah yang teruk dan kardiomiopati.

"But semula kimia lengkap kod stem sel darah adalah satu kejayaan sebenar, membuka pintu kepada ubat selular yang boleh diakses dan selamat tanpa campur tangan virus," simpul Dr. Feng Peng.

Penulis mencatat beberapa perkara penting:

• Keselamatan Bebas Genom
  "Ketiadaan integrasi gen eksogen ke dalam genom sel hCiPS mengurangkan risiko transformasi onkogenik dan penolakan imun berbanding kaedah virus," menekankan Dr Feng Peng, pengarang kanan kajian itu.

• Kebolehstandardan protokol
  "Pendekatan kimia memudahkan penskalaan dan penyeragaman pengeluaran sel stem di bawah keadaan GMP - ia cukup untuk menyediakan penyelesaian enam molekul kecil dan mengikut pemasaan yang ketat," tambah pengarang bersama Prof. Maria Lebedeva.

• Tinjauan Klinikal
  "Kami merancang untuk menilai sel hCiPS dalam model leukemia dan diabetes untuk melihat seberapa cepat ia membentuk semula hematopoiesis dan sel β tanpa risiko yang berkaitan dengan vektor virus," kata Dr. Jonathan Smith.

• Kestabilan jangka panjang
  "Data awal menunjukkan bahawa hCiPS mengekalkan kestabilan genomik dan epigenetik selepas 20-30 petikan, yang penting untuk aplikasi terapeutik berikutnya," kata Dr. Aiko Yamamoto.

Komen ini menyerlahkan bahawa penggunaan semula kimia sel darah menjadi sel stem pluripoten menggabungkan keselamatan, kebolehstandardan dan potensi klinikal untuk perubatan regeneratif yang diperibadikan.