Gen APOE4 dikaitkan dengan penyakit Alzheimer awal

Dalam kajian terbaru yang diterbitkan dalam Nature Medicine, penyelidik mengkaji kesan homozigositi APOE4 (singkatan untuk apolipoprotein E4) pada penyakit Alzheimer (AD) menggunakan patologi, klinikal, dan analisis biomarker. Mereka mendapati bahawa homozigot APOE4 mempamerkan patologi AD dan paras biopenanda AD yang tinggi bermula pada umur 55 tahun, mewakili varian AD yang berbeza dan sasaran baharu untuk terapi.

Penyakit Alzheimer (AD) dikaitkan dengan kedua-dua varian genetik yang jarang berlaku dan biasa yang menyumbang kepada patogenesisnya. Mutasi dalam gen seperti APP, PSEN1 dan PSEN2 menyebabkan AD dominan autosomal (ADAD) awal, manakala beberapa gen lain meningkatkan risiko AD sporadis. APOE ialah faktor risiko genetik yang ketara, dengan homozigot APOE4 mempunyai risiko demensia AD seumur hidup yang lebih tinggi berbanding dengan heterozigot atau bukan pembawa. Walau bagaimanapun, kebolehramalan permulaan gejala dalam homozigot APOE4 belum dikaji dengan teliti. Urutan perubahan patologi, biomarker, dan klinikal yang boleh diramal dalam asma yang ditentukan secara genetik memberikan maklumat tentang patofisiologi asma. Walaupun kajian terdahulu telah menilai pengaruh APOE terhadap perubahan biomarker, sedikit yang menganalisis kesan dos gen pada kategori biomarker asma dalam homozigot APOE4. Memahami pengaruh genetik ini boleh membantu dalam pembangunan strategi pencegahan individu dan pendekatan rawatan untuk asma.

Oleh itu, tujuan kajian ini adalah untuk menilai perubahan patologi, klinikal dan biomarker pada individu yang mempunyai homozigositas APOE4 untuk menentukan sama ada mereka boleh diklasifikasikan sebagai jenis demensia yang ditentukan secara genetik yang berbeza, yang berpotensi mewakili salah satu penyakit monogenik yang paling biasa.

Dua sumber data manusia yang berasingan telah digunakan dalam kajian ini:

1. kajian neuropatologi menggunakan data daripada penderma otak daripada Pusat Penyelarasan Alzheimer Kebangsaan (NACC) (n = 3,297), dan
2. analisis in vivo daripada lima kohort klinikal dengan biomarker berbeza (n = 10,039).

Kajian ini termasuk individu dari NACC dengan penilaian neuropatologi, data haplotaip APOE, penilaian klinikal dan maklumat usia permulaan. Di samping itu, lima kohort klinikal termasuk data daripada Inisiatif Neuroimaging Penyakit Alzheimer, Kajian A4, Kajian ALFA, Pendaftaran Pencegahan Penyakit Alzheimer Wisconsin dan Projek OASIS3. Kohort ini meliputi pelbagai biomarker, memfokuskan pada AD praklinikal. Semua data yang tersedia mengenai diagnosis klinikal dan haplotip APOE telah digunakan untuk peserta.

Sebagai sebahagian daripada analisis biokimia, pengukuran biobendalir telah diambil daripada 1,665 peserta dari tiga tapak. Teknologi Elecsys digunakan untuk menganalisis cecair serebrospinal (CSF) Aβ1-42 dan pTau181 dan SIMOA (singkatan untuk susunan molekul tunggal) untuk plasma pTau dan NfL. Pengukuran Aβ1–40 tidak tersedia di tiga tapak dan nisbah Aβ1–42 atau Aβ1–40 tidak disertakan.

Dalam pengimejan otak, volum hippocampal dinilai menggunakan MRI berwajaran T1 (pengimejan resonans magnetik) dalam 5,108 peserta. Di samping itu, pengimejan PET amiloid (tomografi pelepasan positron) dilakukan menggunakan pelbagai pengesan dalam 7,490 peserta, dan 1,267 peserta menjalani pengimejan PET tau dengan flortaucipir.

Selain itu, kajian ini menggunakan pelbagai kaedah statistik, termasuk ujian khi kuasa dua, ujian Kruskal-Wallis, perbandingan berpasangan, analisis survival Kaplan-Meier, model regresi Cox dan ujian-t Welch.

Dalam data postmortem, homozigot APOE4 secara konsisten menunjukkan skor tinggi atau sederhana untuk perubahan dalam neuropatologi AD merentas semua kumpulan umur. Analisis biomarker in vivo menunjukkan bahawa homozigot APOE4 mempunyai tahap biomarker abnormal yang jauh lebih tinggi berbanding homozigot APOE3, bermula pada umur 55 tahun, dengan resolusi hampir lengkap tahap biomarker abnormal menjelang umur 65 tahun.

Homozigot APOE4 menunjukkan permulaan simptom penyakit Alzheimer (AD), gangguan kognitif ringan, demensia dan kematian yang lebih awal berbanding dengan homozigot APOE3. Kebolehramalan masa untuk permulaan simptom dalam homozigot untuk APOE4 adalah setanding dengan individu yang mengalami mutasi dalam gen PSEN1 dan sindrom Down.

Biomarker AD dalam homozigot APOE4 menunjukkan keabnormalan awal, dengan perubahan dalam cecair serebrospinal (CSF) Aβ1–42 paras protein dan skor Centiloid sehingga umur 50 tahun. Peningkatan tahap tau fosforilasi (pTau) dalam CSF dan plasma diperhatikan pada awal 50-an, kira-kira 10-15 tahun sebelum permulaan gejala. Tahap protein rantai ringan neurofilamen meningkat secara mendadak, menunjukkan neurodegenerasi, manakala atrofi hippocampal bermula lebih awal, mencadangkan trajektori yang berbeza untuk biomarker berkaitan APOE4. Pemodelan bersepadu menyerlahkan persamaan dalam perubahan biomarker antara homozigot untuk APOE4, ADAD, dan sindrom Down, dengan perbezaan ketara dalam atrofi hippocampal. Perubahan dalam biomarker pada peringkat demensia AD tidak menunjukkan perbezaan yang ketara antara haplotip APOE, menunjukkan konsistensi patologi tanpa mengira genotip dan umur. Selain itu, kesan dos gen yang jelas ditemui dalam heterozigot APOE3 dan APOE4 pada neuropatologi, perubahan kognitif, umur semasa kematian dan profil biomarker.

Walaupun analisis meluas homozigot APOE4, kajian ini dihadkan oleh berat sebelah yang diperkenalkan oleh pemilihan sampel kemudahan, serta kebolehubahan antara set data, kekurangan data pada tahap Aβ1–40, reka bentuk keratan rentas dan demografi peserta yang kebanyakannya berkulit putih. Pada masa hadapan, ia akan menjadi keutamaan untuk memasukkan populasi yang pelbagai dalam kajian untuk memahami sepenuhnya kesan APOE4 terhadap risiko AD.

Kesimpulannya, kajian itu memberikan bukti yang meyakinkan bahawa homozigot APOE4 mewakili manifestasi genetik yang berbeza bagi penyakit Alzheimer. Penemuan ini mempunyai implikasi yang ketara untuk kesihatan awam, amalan kaunseling genetik untuk pembawa dan hala tuju inisiatif penyelidikan masa hadapan.