Gen APOE4 dikaitkan dengan permulaan awal penyakit Alzheimer

Dalam kajian baru-baru ini yang diterbitkan dalam Perubatan Alam, penyelidik mengkaji kesan homozigositas APOE4 (singkatan untuk apolipoprotein E4) pada penyakit Alzheimer (AD) menggunakan analisis patologi, klinikal dan biomarker. Mereka mendapati bahawa homozigot APOE4 mempamerkan patologi AD dan tahap peningkatan biomarker AD bermula pada usia 55 tahun, mewakili varian AD yang berbeza dan sasaran baru untuk terapi.

Penyakit Alzheimer (AD) dikaitkan dengan kedua-dua varian genetik yang jarang berlaku dan biasa yang menyumbang kepada patogenesisnya. Mutasi dalam gen seperti APP, PSEN1 dan PSEN2 menyebabkan AD dominan autosomal (ADAD) awal, manakala beberapa gen lain meningkatkan risiko AD sporadis. APOE ialah faktor risiko genetik yang ketara, dengan homozigot APOE4 mempunyai risiko demensia AD seumur hidup yang lebih tinggi berbanding dengan heterozigot atau bukan pembawa. Walau bagaimanapun, kebolehramalan permulaan gejala dalam homozigot APOE4 belum dikaji dengan teliti. Urutan perubahan patologi, biomarker, dan klinikal yang boleh diramal dalam AD yang ditentukan secara genetik memberikan maklumat tentang patofisiologi AD. Walaupun kajian terdahulu telah menilai kesan APOE pada perubahan biomarker, hanya sedikit yang menganalisis kesan dos gen pada kategori biomarker AD dalam homozigot APOE4. Memahami pengaruh genetik ini boleh membantu dalam pembangunan strategi pencegahan individu dan pendekatan rawatan untuk asma.

Oleh itu, matlamat kajian ini adalah untuk menilai perubahan patologi, klinikal dan biomarker pada individu yang mempunyai homozigositi APOE4 untuk menentukan sama ada mereka boleh diklasifikasikan sebagai jenis demensia yang ditentukan secara genetik yang berbeza, yang berpotensi mewakili salah satu penyakit monogenik yang paling biasa.

Kajian ini menggunakan dua sumber data manusia yang berasingan:

1. kajian neuropatologi yang menggunakan data daripada penderma otak dari Pusat Penyelarasan Penyakit Alzheimer Kebangsaan (NACC) (n = 3,297), dan
2. analisis in vivo lima kohort klinikal dengan biomarker berbeza (n = 10,039).

Kajian itu termasuk individu dari NACC dengan penilaian neuropatologi, data haplotip APOE, penilaian klinikal, dan umur pada maklumat permulaan. Di samping itu, lima kohort klinikal termasuk data daripada Inisiatif Neuroimaging Penyakit Alzheimer, kajian A4, kajian ALFA, Pendaftaran Pencegahan Penyakit Alzheimer Wisconsin dan projek OASIS3. Kohort ini merangkumi pelbagai biomarker, dengan tumpuan pada AD praklinikal. Semua diagnosis klinikal yang tersedia dan data haplotype APOE digunakan dalam peserta.

Untuk analisis biokimia, pengukuran biobendalir dikumpulkan dalam 1,665 peserta di tiga tapak. Teknologi Elecsys digunakan untuk menganalisis cecair serebrospinal (CSF) Aβ1-42 dan pTau181 dan SIMOA (singkatan untuk tatasusunan molekul tunggal) untuk pTau plasma dan NfL. Pengukuran Aβ1-40 tidak tersedia di tiga tapak, dan nisbah Aβ1-42 atau Aβ1-40 tidak disertakan.

Untuk pengimejan otak, volum hippocampal dinilai menggunakan MRI berwajaran T1 (pengimejan resonans magnetik) dalam 5, 108 peserta. Selain itu, pengimejan amiloid PET (positron emission tomography) dilakukan menggunakan pelbagai pengesan dalam 7,490 peserta, dan 1,267 peserta menjalani pengimejan tau PET dengan flortaucipir.

Di samping itu, kajian ini menggunakan pelbagai kaedah statistik termasuk ujian khi kuasa dua, ujian Kruskal-Wallis, perbandingan berpasangan, analisis survival Kaplan-Meier, model regresi Cox, dan ujian-t Welch.

Dalam data postmortem, homozigot APOE4 secara konsisten menunjukkan skor tinggi atau pertengahan untuk perubahan dalam neuropatologi AD merentas semua kumpulan umur. Analisis biomarker in vivo menunjukkan bahawa homozigot APOE4 mempunyai tahap biomarker abnormal yang jauh lebih tinggi berbanding dengan homozigot APOE3 bermula pada umur 55 tahun dan dengan penembusan tahap biomarker abnormal yang hampir lengkap menjelang umur 65 tahun.

Homozigot APOE4 menunjukkan permulaan awal simptom penyakit Alzheimer (AD), gangguan kognitif ringan, demensia dan kematian berbanding homozigot APOE3. Kebolehramalan masa permulaan gejala dalam homozigot APOE4 adalah setanding dengan individu dengan mutasi PSEN1 dan sindrom Down.

Biomarker AD dalam homozigot APOE4 menunjukkan keabnormalan awal, dengan perubahan dalam cecair serebrospinal (CSF) Aβ1-42 paras protein dan skor Centiloid sebelum umur 50. Peningkatan dalam CSF dan paras tau (pTau) berfosforilasi plasma diperhatikan pada awal 50-an, kira-kira 10-15 tahun sebelum timbulnya gejala. Tahap protein rantai ringan neurofilamen meningkat dengan mendadak, menunjukkan kemerosotan saraf, manakala atrofi hippocampal bermula lebih awal, mencadangkan trajektori berbeza bagi penanda bio berkaitan APOE4. Pemodelan bersepadu menyerlahkan persamaan dalam perubahan biomarker antara homozigot APOE4, ADAD, dan sindrom Down, dengan perbezaan ketara dalam atrofi hippocampal. Perubahan biomarker dalam peringkat demensia AD tidak menunjukkan perbezaan yang ketara antara haplotip APOE, menunjukkan konsistensi patologi tanpa mengira genotip dan umur. Di samping itu, kesan dos gen yang jelas ditemui dalam heterozigot APOE3 dan APOE4 dari segi neuropatologi, perubahan kognitif, umur semasa kematian, dan profil biomarker.

Walaupun analisis berskala besar homozigot APOE4, kajian ini dihadkan oleh kecenderungan pensampelan kemudahan, serta kebolehubahan antara set data, kehilangan data Aβ1–40, reka bentuk keratan rentas dan demografi peserta yang kebanyakannya berkulit putih. Kajian masa depan akan mengutamakan kemasukan populasi yang pelbagai untuk memahami sepenuhnya kesan APOE4 terhadap risiko AD.

Kesimpulannya, kajian itu memberikan bukti yang kukuh bahawa homozigot APOE4 mewakili manifestasi genetik yang berbeza bagi penyakit Alzheimer. Penemuan ini mempunyai implikasi yang ketara untuk kesihatan awam, amalan kaunseling genetik untuk pembawa, dan hala tuju inisiatif penyelidikan masa depan.