Kolesterol membran: sasaran baru dalam kanser kolorektal

Kanser kolorektal (CRC) sering dikaitkan dengan mutasi dalam gen penindas APC, yang membawa kepada pengaktifan isyarat Wnt dan pertumbuhan tumor yang tidak terkawal. Dalam semakan baharu dalam Trend dalam Sains Farmakologi, Cho et al memperincikan bagaimana kecacatan APC mengakibatkan pengumpulan kolesterol bebas pada membran sel, yang, dengan mengubah sifat fizikokimia lipid dwilapisan, meningkatkan isyarat Wnt melalui mediator utama Disheveled (Dvl) dan transkriptor β-catenin.

Apa yang berlaku pada tahap membran?

1. Kawal selia kolesterol oleh APC

   • APC biasa terlibat dalam endositosis dan penggunaan kolesterol membran, mengekalkan tahap optimumnya.

   • Apabila APC bermutasi, kawalan ini terganggu dan lebihan kolesterol bebas berkumpul di kawasan membran.

2. Pengedap membran dan penyetempatan Dvl

   • Perkadaran kolesterol yang meningkat menjadikan membran lebih tegar dan menggalakkan pengelompokan mikrodomain di mana tapak pengikat reseptor Wnt berada.

   • Dvl, penyesuai pusat dalam laluan Wnt, berkait rapat dengan domain ini, yang meningkatkan isyaratnya kepada β-catenin.

3. Transduksi diaktifkan

   • Pengaktifan jangka panjang Dvl meningkatkan tahap β-catenin sitosolik, translokasinya ke nukleus, dan permulaan transkripsi proliferatif, yang merangsang pertumbuhan dan kemandirian sel-sel kanser.

Bukti eksperimen dan strategi terapeutik

• Organoid dan garisan sel: Apabila dirawat dengan ligan penjual kolesterol tertentu atau penstabil membran, kami memerhatikan penurunan dalam pengelompokan Dvl, penurunan dalam aktiviti β-catenin dan perencatan pertumbuhan organoid CRC.
• Model tetikus: Pentadbiran ubat sistemik atau tempatan yang menggantikan kolesterol daripada mikrodomain membran mengakibatkan 40-60% melambatkan perkembangan tumor tanpa ketoksikan yang ketara kepada tisu normal.

Faedah pendekatan baharu

1. Daripada menyasarkan β-catenin secara langsung
   , onkoprotein intraselular yang popular tetapi sukar dicapai digantikan oleh kolesterol membran, sasaran yang lebih mudah diakses.

2. Selektif tinggi
   - disebabkan penghantaran tempatan (hidrogel, liposom), adalah mungkin untuk mengehadkan kesan ubat di kawasan tumor, mengelakkan kesan sistemik.

3. Penempatan Semula
   - Banyak sebatian seperti statin dan penstabil membran telah diluluskan untuk tanda-tanda lain dan boleh diuji dengan pantas di klinik CRC.

Petikan Pengarang

"Kehilangan APC bukan sahaja kesilapan kanak-kanak molekul laluan Wnt, tetapi juga fenomena membran: kolesterol bebas yang berlebihan menetapkan ketegaran dwilapisan lipid dan meningkatkan pengaktifan tempatan Dvl," jelas A. Erazo-Oliveras, pengarang kanan ulasan itu.

"Menyasarkan kolesterol membran membuka jalan baharu untuk terapi ketepatan CRC: lebih mudah untuk mengganggu komposisi membran daripada mencari teras β-catenin," tambah V. Cho.

Langkah seterusnya

• Ujian klinikal: fasa I/II untuk modulator kolesterol dalam kombinasi dengan kemoterapi dan imunoterapi.
• Individualisasi rawatan: stratifikasi pesakit oleh mutasi APC dan status kolesterol membran untuk faedah maksimum.
• Pemantauan keselamatan: mengkaji kesan modulasi kolesterol jangka panjang pada fungsi tisu lain.

Penemuan ini bukan sahaja menerangkan aspek mekanistik baharu pengaktifan Wnt dalam kanser kolorektal, tetapi juga membuka jalan untuk "terapi membran" di mana kolesterol menjadi tumit Achilles tumor.