Mekanisme genetik baru boleh memberikan sasaran terapeutik terhadap glioma
Ulasan terakhir: 14.06.2024
Semua kandungan iLive disemak secara perubatan atau fakta diperiksa untuk memastikan ketepatan faktual sebanyak mungkin.
Kami mempunyai garis panduan sumber yang ketat dan hanya memautkan ke tapak media yang bereputasi, institusi penyelidikan akademik dan, apabila mungkin, dikaji semula kajian secara medis. Perhatikan bahawa nombor dalam kurungan ([1], [2], dan lain-lain) boleh diklik pautan ke kajian ini.
Jika anda merasakan bahawa mana-mana kandungan kami tidak tepat, ketinggalan zaman, atau tidak dipersoalkan, sila pilih dan tekan Ctrl + Enter.
Penyelidikan daripada makmal Shi-Yuan Cheng, PhD, profesor di Bahagian Neuro-Onkologi Ken dan Ruth Davey di Jabatan Neurologi, telah mengenal pasti mekanisme baharu yang mendasari peristiwa penyambungan RNA alternatif dalam sel tumor glioma yang mungkin berfungsi sebagai sasaran terapeutik baru. Hasil kajian diterbitkan dalam Jurnal Penyiasatan Klinikal.
"Kami menemui cara berbeza untuk merawat glioma melalui lensa penyambungan alternatif dan menemui sasaran baharu yang belum dikenal pasti sebelum ini tetapi penting untuk keganasan glioma," kata Xiao Song, MD, PhD, profesor madya neurologi dan pengarang utama kajian itu.
Glioma ialah jenis tumor otak primer yang paling biasa pada orang dewasa dan berasal daripada sel glial, yang terdapat dalam sistem saraf pusat dan menyokong neuron berdekatan. Glioma sangat tahan terhadap rawatan standard, termasuk radiasi dan kemoterapi, disebabkan oleh kepelbagaian genetik dan epigenetik tumor, menonjolkan keperluan untuk mencari sasaran terapeutik baharu.
Kajian terdahulu oleh makmal Cheng, yang diterbitkan dalam Penyelidikan Kanser, menunjukkan bahawa faktor penyambungan penting SRSF3 meningkat dengan ketara dalam glioma berbanding otak biasa dan dikawal SRSF3. Penyambungan RNA menggalakkan pertumbuhan dan perkembangan glioma dengan mempengaruhi pelbagai proses selular dalam sel tumor.
Penyambungan RNA ialah proses yang melibatkan penyingkiran intron (kawasan bukan pengekodan RNA) dan penyambungan ekson (kawasan pengekodan) untuk membentuk molekul mRNA matang yang menyokong ekspresi gen dalam sel.
Dalam kajian ini, saintis menetapkan untuk mengenal pasti perubahan dalam penyambungan alternatif dalam sel tumor glioma, mekanisme yang mendasari perubahan ini dan menentukan potensinya sebagai sasaran terapeutik.
Menggunakan kaedah pengiraan dan teknologi penjujukan RNA, para penyelidik meneliti perubahan penyambungan dalam sel tumor glioma daripada sampel pesakit. Untuk mengesahkan perubahan ini, mereka menggunakan teknologi penyuntingan gen CRISPR untuk memperkenalkan mutasi pemacu glioma yang berbeza ke dalam model glioma yang diperolehi oleh sel stem pluripotent manusia (iPSC).
Mereka mendapati bahawa perubahan penyambungan ini dipertingkatkan oleh varian reseptor faktor pertumbuhan epidermis III (EGFRIII), yang diketahui terlalu tertekan dalam banyak tumor, termasuk glioma, dan dihalang oleh mutasi dalam gen IDH1. p>
Para penyelidik mengesahkan fungsi dua peristiwa penyambungan RNA yang mencipta isoform protein berbeza dengan urutan asid amino yang berbeza.
"Hanya satu daripada isoform ini boleh menggalakkan pertumbuhan tumor, berbanding isoform yang lain, yang biasanya dinyatakan dalam otak normal. Tumor menggunakan mekanisme ini untuk secara selektif menyatakan isoform penggalak tumor berbanding isoform otak normal," Song berkata.
Pasukan seterusnya menganalisis protein pengikat RNA huluan dan mendapati bahawa gen PTBP1 mengawal penyambungan RNA yang menggalakkan tumor dalam sel glioma. Menggunakan model tetikus immunodeficient orthotopic glioma, penyelidik menyasarkan PTBP1 dengan terapi antisense oligonucleotide (ASO), yang akhirnya menyekat pertumbuhan tumor.
"Data kami menyerlahkan peranan penyambungan RNA alternatif dalam mempengaruhi keganasan dan heterogeniti glioma dan potensinya sebagai kelemahan terapeutik untuk rawatan glioma dewasa," tulis penulis kajian.
Penyelidik seterusnya merancang untuk meneroka potensi menyasarkan PTBP1 untuk mendorong tindak balas imun antitumor, kata Song.
"Dengan menggunakan analisis RNA-seq yang telah lama dibaca, kami mendapati bahawa menyasarkan PTBP1 dalam sel glioma menghasilkan banyak transkrip yang disambung secara alternatif yang tiada dalam tisu biasa. Oleh itu, projek kami seterusnya adalah untuk mengetahui sama ada isoform ini boleh menghasilkan beberapa antigen." supaya sistem imun dapat mengenali tumor dengan lebih baik," kata Song.
Song juga menambah bahawa pasukannya berminat untuk menganalisis perubahan penyambungan dalam sel bukan tumor daripada pesakit glioma, seperti sel imun.
"Kita sudah tahu bahawa penyambungan adalah sangat penting untuk mengawal fungsi dalam sel, jadi ia bukan sahaja harus mengawal keganasan tumor, tetapi juga boleh mengawal fungsi sel imun untuk menentukan sama ada ia boleh membunuh kanser dengan berkesan. Jadi kita juga melakukan beberapa analisis bioinformatik dalam sel imun yang menyusup tumor untuk mengetahui sama ada terdapat perubahan dalam penyambungan selepas sel imun menyusup ke tumor.
“Matlamat kami adalah untuk menentukan peranan penyambungan alternatif dalam membentuk persekitaran mikro tumor yang menindas imun dan mengenal pasti sasaran yang berpotensi untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi dalam glioma,” kata Song.