Metformin Dilawati Semula: Laluan Otak Mendasari Kesan Antidiabetiknya

Walaupun metformin telah menjadi rawatan utama untuk diabetes jenis 2 selama lebih daripada 60 tahun, penyelidik masih tidak mempunyai pemahaman penuh tentang cara ia berfungsi.

Para saintis di Kolej Perubatan Baylor, bersama-sama dengan rakan sekerja antarabangsa, telah menemui pemain yang tidak diketahui sebelum ini yang menjadi pengantara kesan klinikal signifikan metformin: otak. Dengan mengenal pasti penglibatan laluan otak dalam tindakan antidiabetik metformin, para penyelidik telah membuka kemungkinan baru untuk rawatan diabetes yang lebih berkesan dan tepat.

Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Science Advances.

"Metformin telah lama dianggap menurunkan paras glukosa darah terutamanya dengan menghalang pengeluarannya di hati. Beberapa kajian telah mencadangkan kesan melalui usus," kata pengarang utama Dr Makoto Fukuda, penolong profesor pediatrik (bahagian pemakanan) di Kolej Perubatan Baylor.

"Kami memutuskan untuk mengkaji otak kerana ia diiktiraf sebagai pengawal selia penting metabolisme glukosa di seluruh badan. Kami ingin mengetahui sama ada dan bagaimana otak terlibat dalam kesan anti-diabetes metformin."

Pasukan itu memberi tumpuan kepada protein kecil yang dipanggil Rap1, yang terdapat di kawasan tertentu otak yang dipanggil ventromedial hypothalamus (VMH). Para penyelidik mendapati bahawa keupayaan metformin untuk menurunkan gula darah pada dos yang berkaitan secara klinikal bergantung pada menyahaktifkan Rap1 di kawasan otak ini.

Untuk menguji ini, Fukuda dan rakan-rakannya menggunakan tikus yang diubah suai secara genetik yang kekurangan Rap1 dalam VMH. Tikus-tikus ini diberi diet tinggi lemak untuk meniru diabetes jenis 2. Apabila diberikan dos metformin yang rendah, ubat itu tidak menurunkan tahap glukosa. Walau bagaimanapun, ubat diabetes lain, seperti insulin dan agonis GLP-1, terus berfungsi.

Untuk mengesahkan lagi peranan otak, para penyelidik menyuntik microdoses metformin terus ke dalam otak tikus diabetes. Hasilnya ialah pengurangan ketara dalam paras gula darah — walaupun pada dos beribu-ribu kali lebih rendah daripada dos yang biasanya diambil secara lisan.

"Kami juga melihat sel mana dalam VMH yang terlibat dalam tindakan metformin, " kata Fukuda. "Kami mendapati bahawa neuron SF1 diaktifkan apabila metformin memasuki otak, menunjukkan bahawa mereka terlibat secara langsung dalam mekanisme tindakan dadah."

Menggunakan kepingan otak, saintis merekodkan aktiviti elektrik neuron ini. Metformin mengaktifkan kebanyakannya, tetapi hanya dengan kehadiran Rap1. Pada tikus yang kekurangan Rap1 dalam neuron ini, metformin tidak mempunyai kesan, menunjukkan bahawa Rap1 diperlukan untuk metformin untuk "menghidupkan" sel-sel otak ini dan menurunkan tahap glukosa.

"Penemuan ini mengubah cara kita berfikir tentang metformin, " kata Fukuda. "Ia berfungsi bukan sahaja di hati dan usus, tetapi juga di otak. Kami mendapati bahawa walaupun hati dan usus memerlukan kepekatan tinggi dadah, otak bertindak balas terhadap dos yang sangat rendah."

Walaupun beberapa ubat antidiabetik menjejaskan otak, kajian ini menunjukkan bahawa metformin yang digunakan secara meluas melakukannya sepanjang masa.

"Penemuan ini membuka pintu kepada rawatan diabetes baharu yang secara langsung menyasarkan laluan otak ini," kata Fukuda.
"Selain itu, metformin diketahui mempunyai kesan berfaedah tambahan, seperti melambatkan penuaan otak. Kami merancang untuk mengkaji sama ada laluan isyarat Rap1 yang sama di dalam otak bertanggungjawab untuk kesan ini."