Protein yang bertanggungjawab untuk penyakit keradangan genetik dikenal pasti

Satu pasukan penyelidik yang diketuai oleh Dr. Hirotsugu Oda dari Kluster Kecemerlangan CECAD untuk Penyelidikan Penuaan di Universiti Cologne telah menemui peranan yang dimainkan oleh kompleks protein tertentu dalam beberapa bentuk disregulasi imun. Keputusan ini boleh membawa kepada pembangunan pendekatan terapeutik baru yang bertujuan untuk mengurangkan autoinflasi dan "memulihkan" sistem imun pesakit yang mengalami disfungsi genetik kompleks protein ini.

Kajian itu, "Kehilangan fungsi SHARPIN manusia bialelik mendorong autoinflammation dan immunodeficiency," diterbitkan dalam jurnal Nature Immunology.

Kompleks pemasangan ubiquitin linear (LUBAC), yang terdiri daripada protein HOIP, HOIL-1, dan SHARPIN, telah lama diiktiraf kerana peranan kritikalnya dalam mengekalkan homeostasis imun. Kajian terdahulu terhadap tikus telah menunjukkan akibat teruk kehilangan SHARPIN, yang membawa kepada dermatitis teruk akibat kematian sel kulit yang berlebihan. Walau bagaimanapun, akibat kesihatan khusus kekurangan SHARPIN pada manusia masih tidak jelas.

Pasukan penyelidik melaporkan buat pertama kalinya dua orang yang mengalami kekurangan SHARPIN yang menunjukkan gejala autoinflasi dan kekurangan imun, tetapi secara tidak dijangka tidak menunjukkan masalah dermatologi seperti yang mereka lakukan pada tikus.

Selepas siasatan lanjut, individu ini didapati mempunyai tindak balas NF-κB kanonik terjejas, laluan tindak balas imun yang penting. Mereka juga mengalami peningkatan kerentanan terhadap kematian sel yang disebabkan oleh ahli superfamili faktor nekrosis tumor (TNF). Rawatan satu pesakit kekurangan SHARPIN dengan terapi anti-TNF, yang secara khusus menghalang kematian sel yang disebabkan oleh TNF, menghasilkan penyelesaian lengkap autoinflasi pada peringkat selular dan dalam persembahan klinikal.

Kajian menunjukkan bahawa kematian sel yang berlebihan dan tidak terkawal memainkan peranan penting dalam penyakit radang manusia genetik. Pasukan Oda menambah kekurangan SHARPIN sebagai ahli baru sekumpulan penyakit radang manusia genetik yang mereka cadangkan untuk memanggil "kesilapan bawaan kematian sel."

Perlindungan terhadap disregulasi imun Kajian ini telah dimulakan di makmal Dr. Dan Kastner di Institut Kesihatan Nasional (NIH) di Amerika Syarikat. Para saintis di sana berpeluang memerhatikan seorang pesakit yang mengalami episod demam, arthritis, kolitis, dan kekurangan imun yang tidak dapat dijelaskan pada zaman kanak-kanak.

Selepas mendapat persetujuan termaklum, mereka melakukan penjujukan exome ke atas pesakit dan ahli keluarganya dan mendapati bahawa pesakit mempunyai varian genetik yang dahsyat dalam gen SHARPIN yang membawa kepada tahap protein SHARPIN yang tidak dapat dikesan. Mereka juga mendapati bahawa sel pesakit menunjukkan peningkatan kecenderungan untuk mati dalam kedua-dua sel kultur dan dalam biopsi pesakit.

Kekurangan SHARPIN pada manusia menyebabkan autoinflamasi dan glikogenosis hati. Sumber: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Pasukan itu juga mendapati bahawa pembangunan pusat germinal limfoid - struktur mikro khusus dalam adenoid yang penting untuk kematangan sel B sistem imun kita dan, oleh itu, untuk pengeluaran antibodi - telah berkurangan dengan ketara disebabkan peningkatan kematian sel B. Penemuan ini menjelaskan kekurangan imun pesakit dan menyerlahkan peranan penting LUBAC dalam mengekalkan homeostasis imun pada manusia.

"Kajian kami menyerlahkan kepentingan kritikal LUBAC dalam melindungi daripada disregulasi imun. Dengan menjelaskan mekanisme molekul yang mendasari kekurangan LUBAC, kami membuka jalan untuk strategi terapeutik baharu yang bertujuan memulihkan homeostasis imun," kata Oda, pengarang utama kajian itu.

Dia menambah: "Salah seorang pesakit dengan kekurangan SHARPIN telah menggunakan kerusi roda selama bertahun-tahun sebelum kami mula-mula melihatnya. Pergelangan kakinya meradang dan terlalu menyakitkan untuk berjalan. Diagnosis genetik membolehkan kami menyasarkan laluan molekul yang betul yang mendasari keadaannya."

Sejak pesakit mula menerima terapi anti-TNF, dia telah bebas simptom selama hampir tujuh tahun. "Sebagai seorang doktor dan saintis, saya gembira kerana mempunyai peluang untuk memberi kesan positif kepada kehidupan seseorang pesakit melalui penyelidikan kami," kata Oda.