Protein baharu didapati menjadi sasaran rawatan diabetes

Pada peringkat asas, diabetes adalah penyakit yang disebabkan oleh tekanan. Tekanan mikroskopik, yang menyebabkan keradangan dan menghalang pankreas daripada menghasilkan insulin, dan tekanan sistemik, akibat kehilangan hormon yang mengawal gula darah. Para saintis di University of California, San Francisco (UCSF) telah menemui molekul yang memainkan peranan penting dalam menguatkan tekanan pada peringkat awal diabetes: TXNIP (protein berinteraksi thioredoxin). Molekul ini merangsang keradangan, yang membawa kepada kematian sel penghasil insulin dalam pankreas.

Hasil kajian itu diterbitkan dalam jurnal Cell Metabolism, selari dengan hasil kerja saintis dari Universiti Washington di St.

Kajian itu boleh dilihat sebagai peta jalan untuk membangunkan ubat baharu yang berfungsi dengan menyekat kesan TXNIP dan dengan itu menghalang atau menghentikan keradangan yang digalakkannya. Para saintis yang bekerja di lapangan percaya bahawa strategi ini boleh memberi manfaat kepada pesakit pada awal penyakit, apabila diabetes baru mula berkembang atau hampir berkembang (tempoh yang dikenali sebagai "tempoh bulan madu").

Banyak kajian klinikal telah menunjukkan bahawa perubahan diet dan pendekatan lain boleh melambatkan permulaan diabetes pada sesetengah orang dan juga menghalangnya pada orang lain. Matlamat utama kajian ini adalah untuk mencari jalan untuk melanjutkan tempoh bulan madu selama-lamanya, kata ketua kajian Feroz Papa, MD, PhD, seorang profesor perubatan bersekutu di UCSF dan seorang saintis penyelidikan di Pusat Diabetes UCSF dan Institut California untuk Biosains Kuantitatif.

Diabetes disebabkan oleh kerosakan sel khusus dalam pankreas yang dipanggil sel beta, yang menghasilkan hormon insulin, yang mengawal paras gula dalam darah. Satu sel beta boleh mensintesis sejuta molekul insulin seminit. Ini bermakna kira-kira satu bilion sel beta dalam pankreas yang sihat menghasilkan lebih banyak molekul insulin setiap tahun daripada butiran pasir di mana-mana pantai atau di mana-mana padang pasir di dunia. Sekiranya sel beta mati, pankreas tidak dapat menghasilkan insulin yang mencukupi, dan badan tidak dapat mengekalkan paras gula darah yang betul. Inilah yang berlaku dalam diabetes.

Penyelidikan yang dijalankan dalam beberapa tahun kebelakangan ini telah menyebabkan Dr. Papa dan rakan-rakannya membuat kesimpulan bahawa tekanan retikulum endoplasma (ER) mendasari pemusnahan sel beta dan diabetes.

Retikulum endoplasma terdapat dalam setiap sel, dan strukturnya yang dilitupi membran mudah dilihat di bawah mikroskop. Dalam semua sel, ER memainkan peranan penting, membantu memproses dan melipat protein yang disintesisnya. Tetapi untuk sel beta, struktur ini amat penting kerana fungsi khusus mereka: merembeskan insulin.

Pengumpulan protein yang tidak dilipat dalam retikulum endoplasma (ER) ke tahap tinggi yang tidak dapat diperbaiki menyebabkan hiperaktivasi laluan isyarat intraselular yang dipanggil tindak balas protein tidak dilipat (UPR), yang tujuannya adalah untuk menghidupkan program apoptosis. Para saintis telah mendapati bahawa protein TXNIP adalah nod penting dalam "tindak balas protein terungkap terminal" ini. Protein TXNIP diinduksi dengan pantas oleh IRE1α, kinase bifungsi/endoplasma retikulum endoribonuklease (RNase). IRE1α hiperaktif meningkatkan kestabilan RNA messenger TXNIP dengan mengurangkan tahap miR-17 mikroRNA yang tidak stabil TXNIP. Sebaliknya, paras protein TXNIP yang tinggi mengaktifkan inflammasom NLRP3, menyebabkan pembelahan procaspase-1 dan rembesan interleukin 1β (IL-1β). Dalam tikus Akita, pemadaman gen txnip mengurangkan kematian sel β pankreas semasa tekanan ER dan menyekat diabetes yang disebabkan oleh salah lipatan proinsulin. Akhirnya, perencat RNase molekul kecil IRE1α menyekat sintesis TXNIP, menyekat rembesan IL-1β. Oleh itu, laluan IRE1α-TXNIP digunakan dalam tindak balas terminal kepada protein terungkap untuk merangsang keradangan aseptik dan kematian sel yang diprogramkan dan mungkin menjadi sasaran untuk pembangunan ubat yang berkesan untuk rawatan penyakit degeneratif selular.

Jika anda menganggap sel beta sebagai kilang kecil, ER boleh dianggap sebagai gudang perkapalan – tempat di mana produk akhir dibungkus dengan cantik, dilabel dan dihantar ke destinasinya.

Retikulum endoplasma sel yang sihat adalah seperti gudang yang teratur: barangan diproses, dibungkus dan dihantar dengan cepat. Tetapi ER dalam keadaan tertekan menyerupai runtuhan dengan barang-barang yang tidak dibungkus bergelimpangan. Semakin lama ini berlaku, semakin banyak segala-galanya menjadi rosak, dan badan menyelesaikan masalah secara radikal: ia secara praktikal membakar kilang dan menutup gudang.

Dalam istilah saintifik, sel memulakan apa yang dikenali sebagai "tindak balas protein terungkap" dalam ER. Proses ini mengaktifkan keradangan yang dimediasi oleh protein interleukin-1 (IL-1), dan akhirnya menghidupkan program kematian sel yang diprogramkan apoptosis.

Pada skala seluruh badan, kehilangan ini tidaklah teruk: Dengan kira-kira satu bilion sel beta dalam pankreas, kebanyakan orang mampu menanggung kemewahan kehilangan sejumlah kecil. Masalahnya ialah terlalu ramai orang membakar melalui terlalu banyak storan.

"Pakreas tidak mempunyai rizab sebanyak itu - jika sel-sel ini mula mati, yang selebihnya perlu bekerja 'untuk dua,'" jelas Dr. Papa. Pada satu ketika, keseimbangan terganggu dan diabetes berkembang.

Menyedari kepentingan keradangan dalam perkembangan diabetes, beberapa syarikat farmaseutikal sudah menjalankan ujian klinikal ubat-ubatan baru yang menyasarkan protein interleukin-1.

Dalam kerja mereka, Dr. Papa dan rakan-rakannya menyerlahkan peranan pemain utama yang selama ini kurang dihargai dalam proses ini, protein TXNIP, sebagai sasaran ubat baharu: TXNIP terlibat dalam permulaan tekanan ER yang merosakkan, tindak balas terhadap protein yang tidak dilipat, keradangan dan kematian sel.

Para saintis mendapati bahawa pada permulaan proses ini, protein IRE1 mendorong TXNIP, yang secara langsung membawa kepada sintesis IL-1 dan keradangan. Mengeluarkan TXNIP daripada persamaan melindungi sel daripada kematian. Sesungguhnya, apabila tikus yang kekurangan TXNIP dikawinkan dengan haiwan yang terdedah kepada diabetes, keturunannya dilindungi sepenuhnya daripada penyakit itu, kerana sel beta penghasil insulin mereka diberi peluang untuk terus hidup.

Dr. Papa percaya bahawa menghalang TXNIP pada orang boleh melindungi sel beta mereka, mungkin melambatkan permulaan diabetes - idea yang kini perlu dikembangkan lagi dan akhirnya diuji dalam ujian klinikal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]