Satu protein baru ditemui, yang akan menjadi sasaran rawatan diabetes

Di peringkat asas, diabetes adalah penyakit yang disebabkan oleh tekanan. Tekanan mikroskopik, menyebabkan keradangan dan menghalang pengeluaran pankreas insulin, dan tekanan sistemik akibat kehilangan hormon yang mengawal gula darah. Para saintis di University of California San Francisco (University of California, San Francisco, UCSF) molekul penemuan yang memainkan peranan penting dalam peningkatan tekanan dalam peringkat awal diabetes - protein TXNIP (thioredoxin-berinteraksi protein). Molekul ini merangsang perkembangan proses keradangan yang membawa kepada kematian sel pankreas yang menghasilkan insulin.

Hasil kajian itu diterbitkan dalam jurnal Metabolisme sel sejajar dengan karya saintis di University of Washington di St. Louis (Washington University di St. Louis).

Kajian ini boleh dipanggil pelan hala tuju untuk pembangunan ubat-ubatan baru, mekanisme tindakan yang akan menghalang kesan TXNIP dan pencegahan atau penggantungan, oleh itu, perkembangan proses keradangan yang dipelihara protein. Para saintis yang bekerja di kawasan ini percaya bahawa strategi ini dapat memberi manfaat kepada pesakit pada tahap paling awal penyakit ini, ketika diabetes hanya mulai berkembang atau berkembang dalam waktu dekat (periode ini disebut "bulan madu").

Banyak kajian klinikal telah menunjukkan bahawa perubahan diet dan pendekatan lain dapat menangguhkan permulaan diabetes dalam sesetengah orang dan juga menghalang perkembangannya pada orang lain. Tujuan utama kajian ini - untuk mencari jalan untuk memanjangkan "bulan madu" untuk tempoh yang tidak ditentukan, menjelaskan pengarah Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor perubatan di UCSF dan penyelidik di Diabetes Center UCSF (UCSF Diabetes Pusat) dan California Institut Kuantitatif biosciences (California Institute for Biosciences Kuantitatif).

Dasar diabetes adalah gangguan fungsi sel khusus pankreas - sel beta, hormon yang menghasilkan insulin, mengatur gula darah. Satu sel beta boleh mensintesis satu juta molekul insulin seminit. Ini bermakna bahawa kira-kira satu bilion sel beta pankreas yang sihat menghasilkan lebih banyak molekul insulin setiap tahun daripada bijirin pasir di mana-mana pantai dan di mana-mana padang pasir di dunia. Jika sel beta mati, pankreas tidak dapat menghasilkan insulin yang mencukupi, dan tubuh tidak dapat mengekalkan paras gula darah yang tepat. Inilah yang berlaku dengan diabetes.

Kajian yang dijalankan pada tahun-tahun kebelakangan ini telah membolehkan Dr. Pope dan rakan-rakannya membuat kesimpulan bahawa tekanan retikulum endoplasma (ER) adalah asas untuk pemusnahan sel beta dan diabetes.

Retikulum endoplasma terdapat di mana-mana sel, dan struktur membrannya jelas kelihatan di bawah mikroskop. Dalam semua sel, ER memainkan peranan penting, membantu untuk memproses dan membekalkan protein yang disintesis oleh mereka. Tetapi untuk sel-sel beta struktur ini sangat penting kerana fungsi khusus mereka - rembesan insulin.

Pengumpulan dalam retikulum endoplasma (ER) untuk diperbaiki tahap protein dibentangkan menyebabkan hyperactivation daripada laluan isyarat intrasel, yang dipanggil tindak balas kepada protein terbentang (tindak balas protein dilipat, UPR), yang tujuan adalah untuk membolehkan program apoptosis. Para saintis telah menentukan bahawa protein TXNIP adalah nod penting dalam "reaksi terminal ini kepada protein tidak dilipat." TXNIP Protein pesat disebabkan IRE1α, bifunctional kinase / endoribonuclease (RNase) endoplasma retikulum. Hyperactive IRE1α protein meningkatkan kestabilan mRNA TXNIP dengan mengurangkan tahap ketidakstabilan TXNIP microRNA Mir-17. Sebaliknya, peningkatan TXNIP tahap protein mengaktifkan inflamasomu NLRP3, menyebabkan belahan procaspase-1 dan rembesan interleukin 1β (IL-1β) tikus Akita gen penyingkiran txnip mengurangkan kematian pankreas β-sel semasa ER tekanan dan menyekat diabetes kerana tidak betul berperingkat proinsulin . Akhirnya, inhibitor molekul RNase IRE1α kecil menghalang sintesis TXNIP dengan menghalang rembesan IL-1β. Oleh itu, jalan terminal IRE1α-TXNIP yang digunakan dalam tindak balas kepada protein dibentangkan untuk merangsang keradangan aseptik dan kematian sel diprogram dan boleh menjadi sasaran untuk pembangunan ubat yang berkesan untuk merawat sel penyakit degeneratif.

Jika anda menerima sel beta untuk kilang kecil, ER boleh dipanggil gudang penghantaran - tempat di mana produk akhir dibungkus dengan indah, dibekalkan dengan label alamat dan dihantar ke destinasi.

Reticulum endoplasma sel yang sihat adalah sama dengan gudang yang teratur: barang diproses dengan cepat, dibungkus dan dihantar. Dan ER dalam keadaan stres menyerupai runtuhan dengan kargo yang tidak dibungkus di mana-mana. Semakin lama ini berlanjutan, lebih banyak perkara jatuh ke dalam pembusukan, dan tubuh menyelesaikan masalah ini secara radikal: ia membakar kilang ke tanah hampir dan menutup gudang.

Dalam istilah saintifik, sel memulakan apa yang dikenali sebagai "tindak balas kepada protein terungkap" dalam ER. Proses ini mengaktifkan keradangan yang diantarkan oleh protein interleukin-1 (IL-1), dan akhirnya termasuk kematian sel yang diprogramkan oleh apoptosis program.

Pada skala seluruh badan, kerugian seperti itu tidak begitu mengerikan: mempunyai kira-kira satu bilion sel beta dalam pankreas, kebanyakan orang mampu mewah kehilangan sejumlah kecil mereka. Masalahnya adalah bahawa sejumlah besar orang membakar terlalu banyak "gudang".

"Pankreas tidak mempunyai rizab yang besar - jika sel-sel ini mula mati, yang baki perlu bekerja" untuk dua, "jelas Dr Papa. Pada titik patah, keseimbangan rosak dan kencing manis berkembang.

Menyedari betapa pentingnya proses keradangan dalam perkembangan diabetes, beberapa syarikat farmaseutikal telah menjalankan ujian klinikal ubat-ubatan baru, sasarannya ialah protein interleukin-1.

Dalam karyanya Dr. Pope dan rakan-rakannya menekankan peranan sehingga ini underrated pemain utama dalam proses ini - protein TXNIP - sebagai ubat sasaran baru: TXNIP terlibat dalam permulaan merosakkan tindak balas tekanan ER kepada protein terbentang, keradangan dan kematian sel.

Para penyelidik mendapati bahawa pada permulaan proses ini, protein IRE1 mendorong TXNIP, yang secara langsung membawa kepada sintesis IL-1 dan keradangan. Mengeluarkan TXNIP daripada persamaan melindungi sel-sel daripada kematian. Sesungguhnya, apabila tikus tanpa TXNIP diseberang dengan haiwan yang mudah terdedah kepada penyakit kencing manis, keturunannya sepenuhnya kebal dari penyakit ini, kerana sel beta penghasil insulin mereka dapat bertahan.

Menurut Dr. Papa, perencatan TXNIP pada manusia dapat melindungi sel beta mereka, mungkin dengan menangguhkan permulaan diabetes - suatu idea yang sekarang perlu dikembangkan dan, akhirnya, diuji dalam uji klinik.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]