Teknologi molekul baharu menyasarkan tumor dan 'menyenyapkan' dua onkogen yang sukar dirawat

Penyelidik di Pusat Kanser Komprehensif Lineberger Universiti North Carolina telah membangunkan molekul "dua dalam satu" yang secara serentak boleh melumpuhkan dua gen kanser yang sangat sukar disasarkan, KRAS dan MYC, dan terus menghantar ubat kepada tumor yang mengekspresikan gen ini. Pendahuluan itu memegang janji khusus untuk merawat kanser yang sukar dirawat secara sejarah.

Teknologi baharu ini melibatkan komposisi unik molekul gangguan RNA songsang (RNAi) yang telah menunjukkan keupayaan luar biasa untuk menyenyapkan bersama KRAS bermutasi dan MYC yang diekspresikan secara berlebihan. Gangguan RNA ialah proses selular di mana RNA kecil yang mengganggu (siRNA) secara selektif mematikan, atau "mendiamkan", gen bermutasi. Pendiaman bersama menghasilkan peningkatan sehingga 40 kali ganda dalam perencatan daya maju sel kanser berbanding dengan menggunakan siRNA individu.

Keputusan makmal telah diterbitkan dalam Journal of Clinical Investigation.

"Mensasarkan dua onkogen secara serentak adalah serupa dengan menyerang dua tumit Achilles kanser sekaligus, yang mempunyai potensi yang sangat besar," kata Chad W. Pecot, MD, pengarang yang sepadan dengan kertas dan profesor perubatan di UNC School of Medicine. "Molekul songsang kami mewakili bukti konsep untuk pembungkaman dwi KRAS dan MYC dalam kanser dan merupakan strategi molekul inovatif untuk menyasarkan bersama bukan sahaja kedua-dua gen ini, tetapi mana-mana dua gen pilihan anda, yang sangat menjanjikan."

KRAS dan MYC yang bermutasi boleh bersama-sama mempromosikan dan mengekalkan perkembangan tumor yang agresif melalui pelbagai mekanisme, termasuk rangsangan keradangan, pengaktifan laluan survival sel kanser, dan penindasan kematian sel.

Mutasi KRAS terdapat dalam hampir 25% daripada semua keganasan manusia dan biasa berlaku dalam beberapa kanser yang paling biasa. MYC juga dianggap sebagai onkogen utama dan tidak berfungsi dalam kira-kira 50-70% kanser. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa penyahaktifan MYC dengan ketara menyekat perkembangan tumor, menjadikannya sasaran terapeutik yang sangat menarik.

"MYC nampaknya hampir sama pentingnya dengan KRAS, namun tiada ubat yang berjaya menyasarkan MYC," kata Pecot, ketua bersama Program Terapi Kanser Lineberger dan pengarah Pusat Penemuan RNA di UNC. "Kajian kami adalah salah satu yang pertama untuk mencirikan secara mendalam implikasi terapeutik menyasarkan kedua-dua gen secara serentak. Kami juga mencipta molekul 'dua dalam satu' pertama yang boleh menyenyapkan kedua-dua KRAS dan MYC."

Oleh kerana kebanyakan kanser bergantung pada pelbagai mutasi genetik, atau pemacu, untuk terus hidup, teknologi ini amat berharga untuk menyasarkan dua pemacu utama secara serentak. Ia mempunyai potensi tertentu apabila kedua-dua sasaran, seperti MYC dan KRAS, adalah kritikal kepada keupayaan sel kanser untuk terus hidup tetapi secara sejarah sukar disasarkan dengan ubat. Pecot menyatakan bahawa ciri reka bentuk yang unik membolehkan anda berfikir tentang menyenyapkan tiga sasaran secara serentak. "Kemungkinan tidak berkesudahan," katanya.

Penemuan ini dibina berdasarkan hasil yang berkaitan daripada makmal Pecot, yang diterbitkan pada bulan Jun dalam Cancer Cell, yang menerangkan mekanisme untuk menyasarkan ubat kepada varian khusus KRAS, yang dikenali sebagai KRAS G12V. Kini Pecot dan rakan-rakannya telah membangunkan molekul RNAi yang boleh menyekat semua mutasi KRAS yang terdapat dalam kanser.

Walaupun pendekatan yang lebih luas ini kurang spesifik daripada kaedah sebelumnya yang menyasarkan KRAS G12V, ia berpotensi untuk merawat kumpulan pesakit yang lebih besar, termasuk mereka yang mempunyai mutasi KRAS yang paling biasa ditemui dalam kanser paru-paru, kolon dan pankreas. Bersama-sama, kanser ini akan menyumbang hampir setengah juta kes baharu di AS tahun ini, menurut American Cancer Society.

"Secara keseluruhan, ini adalah satu lagi contoh terapeutik RNA yang dibangunkan di UNC melalui Pusat Penemuan RNA," kata Pecot. "Kemajuan ini boleh membawa harapan sebenar kepada pesakit dengan kanser berkaitan KRAS."