Terapi baru menyebabkan penurunan berat badan pada tikus dengan menyasarkan pusat selera makan

Artikel terobosan dalam Nature menerangkan terapi baharu yang menjanjikan untuk obesiti yang membawa kepada penurunan berat badan yang lebih besar pada tikus berbanding ubat sedia ada. Pendekatan ini melibatkan penghantaran molekul ke pusat selera otak dan mempengaruhi neuroplastisitas otak.

"Saya percaya bahawa ubat yang terdapat di pasaran hari ini adalah generasi pertama ubat penurunan berat badan. Kini kami telah membangunkan sejenis ubat penurunan berat badan baharu yang menjejaskan keplastikan otak dan nampaknya sangat berkesan."

Itu menurut Profesor Madya dan ketua kumpulan Christoffer Clemmensen dari Pusat Asasi Novo Nordisk untuk Penyelidikan Metabolik Asas di Universiti Copenhagen, yang merupakan pengarang kanan kajian baharu yang diterbitkan dalam jurnal saintifik berprestij Nature.

Dalam kajian itu, Christoffer Clemmensen dan rakan-rakannya menunjukkan penggunaan baharu untuk hormon penurunan berat badan GLP-1. GLP-1 boleh digunakan sebagai "Kuda Trojan" untuk menghantar molekul tertentu ke dalam otak tikus, di mana ia berjaya menjejaskan keplastikan otak dan membawa kepada penurunan berat badan.

"Kesan GLP-1 dalam kombinasi dengan molekul ini sangat kuat. Dalam sesetengah kes, tikus kehilangan dua kali lebih banyak berat berbanding tikus yang dirawat dengan GLP-1 sahaja," kata Clemmensen.

Ini bermakna pesakit akan datang boleh mencapai kesan yang sama dengan dos yang lebih rendah. Apatah lagi, ubat baharu itu boleh menjadi alternatif bagi mereka yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap ubat penurunan berat badan sedia ada.

"Kajian kami terhadap tikus menunjukkan kesan sampingan yang serupa dengan yang dialami oleh pesakit yang dirawat dengan ubat penurunan berat badan semasa, termasuk loya. Tetapi kerana ubat itu sangat berkesan, kami mungkin dapat mengurangkan dos dan dengan itu mengurangkan beberapa kesan sampingan pada masa hadapan – walaupun kita belum tahu bagaimana orang akan bertindak balas terhadap ubat ini," tambahnya.

Ujian ubat penurunan berat badan baharu masih berada pada tahap yang dipanggil praklinikal, yang berdasarkan kajian dengan sel dan haiwan eksperimen. Langkah seterusnya ialah ujian klinikal yang melibatkan manusia.

"Kami sudah tahu bahawa ubat-ubatan berdasarkan GLP-1 boleh menyebabkan penurunan berat badan. Molekul yang kami lekatkan pada GLP-1 memberi kesan kepada apa yang dipanggil sistem neurotransmiter glutamatergik, dan sebenarnya kajian lain pada manusia mencadangkan bahawa keluarga sebatian ini mempunyai potensi besar untuk penurunan berat badan ialah kesan yang kita dapat apabila kita menggabungkan kedua-dua sebatian ini menjadi satu ubat,” tegas Clemmensen.

Ubat tersebut mesti menjalani tiga fasa ujian klinikal yang melibatkan manusia. Menurut Clemmensen, ia mungkin mengambil masa lapan tahun sebelum ubat itu tersedia di pasaran.

Otak melindungi daripada berat badan berlebihan Clemmensen dan rakan-rakannya mula berminat dengan molekul yang digunakan untuk merawat kemurungan kronik dan penyakit Alzheimer.

Molekul ini menyekat reseptor protein yang dipanggil reseptor NMDA, yang memainkan peranan penting dalam perubahan jangka panjang dalam ketersambungan otak dan telah menerima perhatian saintifik dalam bidang pembelajaran dan ingatan. Dadah yang menyasarkan reseptor ini menguatkan dan/atau melemahkan sambungan saraf tertentu.

"Keluarga molekul ini mungkin mempunyai kesan kekal pada otak. Kajian telah menunjukkan bahawa walaupun rawatan yang agak jarang boleh membawa kepada perubahan yang berkekalan dalam patologi otak. Kami juga melihat tandatangan molekul neuroplastisitas dalam kerja kami, tetapi dalam kes ini dalam konteks penurunan berat badan," jelasnya.

Tubuh manusia telah berkembang untuk melindungi berat badan dan jisim lemak tertentu. Dari perspektif evolusi, ini mungkin memberi manfaat kepada kita, kerana ini bermakna kita boleh bertahan dalam tempoh kekurangan makanan. Hari ini, kekurangan makanan tidak menjadi masalah di bahagian besar dunia, di mana peningkatan bilangan penduduk mengalami obesiti.

"Hari ini, lebih daripada satu bilion orang di seluruh dunia mempunyai indeks jisim badan 30 atau lebih. Ini menjadikannya semakin penting untuk membangunkan ubat-ubatan yang akan membantu menguruskan penyakit ini dan membantu badan mengekalkan berat badan yang lebih rendah. Kami menumpukan banyak tenaga kepada topik ini dalam penyelidikan kami," kata Clemmensen.

Kuda Trojan menghantar modulator neuroplastisitas kepada neuron yang mengawal selera makan Kita tahu bahawa ubat berdasarkan hormon usus GLP-1 berkesan menyasarkan bahagian otak yang merupakan kunci kepada penurunan berat badan, pusat kawalan selera makan.

"Apa yang menarik - pada peringkat selular - tentang ubat baharu ini ialah ia menggabungkan GLP-1 dan molekul yang menyekat reseptor NMDA. Ia menggunakan GLP-1 sebagai kuda Trojan untuk menghantar molekul kecil ini secara eksklusif kepada neuron, yang mempengaruhi kawalan selera makan. Tanpa GLP-1, molekul yang menyasarkan reseptor NMDA akan menjejaskan seluruh otak dan dengan itu akan menjadi tidak spesifik," kata postdoc Jonas Petersen dari kumpulan Clemmensen, yang merupakan pengarang pertama kajian dan ahli kimia yang mensintesis molekul.

Ubat tidak spesifik sering dikaitkan dengan kesan sampingan yang serius, seperti yang diperhatikan sebelum ini dalam ubat untuk rawatan pelbagai keadaan neurobiologi.

"Banyak gangguan otak sukar dirawat kerana ubat mesti melepasi apa yang dipanggil penghalang darah-otak. Walaupun molekul besar seperti peptida dan protein biasanya mengalami kesukaran untuk mengakses otak, banyak molekul kecil mempunyai akses tanpa had ke seluruh otak " Kami mengambil kesempatan daripada akses khusus GLP-1 ke pusat kawalan selera di otak untuk menyampaikan salah satu daripada bahan ini yang sebaliknya tidak spesifik," kata Clemmensen dan menambah:

"Dalam kajian ini, kami memberi tumpuan kepada obesiti dan penurunan berat badan, tetapi ini sebenarnya pendekatan yang sama sekali baru untuk menyampaikan ubat ke bahagian otak tertentu. Jadi saya berharap penyelidikan kami dapat membuka jalan kepada kelas ubat yang baru. Untuk merawat keadaan ini.", seperti penyakit neurodegeneratif atau gangguan mental."