Terapi baru mendorong penurunan berat badan pada tikus dengan menyasarkan pusat selera makan

Kertas pecah tanah dalam jurnal Nature menerangkan terapi obesiti baharu yang menjanjikan yang membawa kepada penurunan berat badan yang lebih besar pada tikus berbanding ubat sedia ada. Pendekatan ini melibatkan penghantaran molekul ke pusat selera otak dan mempengaruhi neuroplastisitas otak.

"Saya fikir ubat-ubatan di pasaran hari ini adalah generasi pertama ubat penurunan berat badan. Kini kami telah membangunkan sejenis ubat penurunan berat badan baharu yang menjejaskan keplastikan otak dan nampaknya sangat berkesan."

Demikian menurut Profesor Madya dan ketua kumpulan Christoffer Clemmensen dari Pusat Yayasan Novo Nordisk untuk Penyelidikan Metabolik Asas di Universiti Copenhagen, yang merupakan pengarang kanan kajian baru yang diterbitkan dalam jurnal saintifik berprestij Nature.

Dalam kajian itu, Christoffer Clemmensen dan rakan sekerja menunjukkan penggunaan baru untuk hormon penurunan berat badan GLP-1. GLP-1 boleh digunakan sebagai "kuda Trojan" untuk menghantar molekul tertentu ke dalam otak tikus, di mana ia berjaya mempengaruhi keplastikan otak dan membawa kepada penurunan berat badan.

"Kesan GLP-1 dalam kombinasi dengan molekul ini sangat kuat. Dalam sesetengah kes, tikus kehilangan dua kali lebih banyak berat berbanding tikus yang dirawat dengan GLP-1 sahaja," kata Clemmensen.

Ini bermakna pesakit akan datang boleh mencapai kesan yang sama dengan dos yang lebih rendah. Lebih-lebih lagi, ubat baru boleh menjadi alternatif bagi mereka yang tidak bertindak balas dengan baik terhadap ubat penurunan berat badan yang sedia ada.

"Kajian kami pada tikus menunjukkan kesan sampingan yang serupa dengan yang dialami oleh pesakit yang dirawat dengan ubat penurunan berat badan semasa, termasuk loya. Tetapi kerana ubat itu sangat berkesan, kami mungkin dapat menurunkan dos dan dengan itu mengurangkan beberapa kesan sampingan pada masa hadapan - walaupun kami belum tahu bagaimana orang akan bertindak balas terhadap ubat itu, "tambahnya.

Ujian ubat penurunan berat badan yang baru masih dalam tahap yang dipanggil praklinikal, yang berdasarkan kajian dengan sel dan haiwan eksperimen. Langkah seterusnya ialah ujian klinikal yang melibatkan orang.

"Kami sudah tahu bahawa ubat berasaskan GLP-1 boleh menyebabkan penurunan berat badan. Molekul yang kami lekatkan pada GLP-1 memberi kesan kepada sistem neurotransmiter glutamatergik yang dipanggil, dan sebenarnya kajian lain pada manusia menunjukkan bahawa keluarga sebatian ini mempunyai potensi besar untuk penurunan berat badan. Apa yang menarik di sini ialah kesan yang kami dapat apabila kami menggabungkan kedua-dua sebatian ini menjadi satu ubat," Clemmensen menekankan.

Ubat itu mesti menjalani tiga fasa ujian klinikal yang melibatkan manusia, yang boleh mengambil masa lapan tahun sebelum ubat itu boleh didapati di pasaran, kata Clemmensen.

Otak melindungi berat badan berlebihan Clemmensen dan rakan-rakannya mula berminat dengan molekul yang digunakan untuk merawat kemurungan kronik dan penyakit Alzheimer.

Molekul ini menyekat reseptor protein yang dipanggil reseptor NMDA, yang memainkan peranan penting dalam perubahan jangka panjang dalam sambungan otak dan telah menerima perhatian saintifik dalam bidang pembelajaran dan ingatan. Dadah yang menyasarkan reseptor ini menguatkan dan/atau melemahkan sambungan saraf tertentu.

"Keluarga molekul ini mungkin mempunyai kesan kekal pada otak. Kajian telah menunjukkan bahawa walaupun rawatan yang agak jarang boleh membawa kepada perubahan yang berkekalan dalam patologi otak. Kami juga melihat tandatangan molekul neuroplastisitas dalam kerja kami, tetapi dalam kes ini dalam konteks penurunan berat badan, "jelasnya.

Tubuh manusia berevolusi untuk melindungi berat badan dan jisim lemak tertentu. Dari perspektif evolusi, ini mungkin menguntungkan kita, kerana ini bermakna kita boleh bertahan dalam tempoh kekurangan makanan. Hari ini, kekurangan makanan tidak menjadi masalah di bahagian besar dunia, di mana semakin ramai orang mengalami obesiti.

"Hari ini, lebih daripada satu bilion orang di seluruh dunia mempunyai indeks jisim badan sebanyak 30 atau lebih. Ini menjadikannya semakin penting untuk membangunkan ubat-ubatan yang boleh membantu menguruskan penyakit ini dan membantu badan mengekalkan berat badan yang lebih rendah. Ini adalah topik yang kami menumpukan banyak tenaga dalam penyelidikan kami, "kata Clemmensen.

Trojan Horse Menyampaikan Modulator Neuroplastisitas kepada Neuron Pengatur Selera Makan Kita tahu bahawa ubat berdasarkan hormon usus GLP-1 berkesan menyasarkan bahagian otak yang merupakan kunci kepada penurunan berat badan, pusat kawalan selera makan.

"Apa yang mengujakan tentang ubat baharu ini - di peringkat selular - ialah ia menggabungkan GLP-1 dan molekul yang menyekat reseptor NMDA. Ia menggunakan GLP-1 sebagai kuda Trojan untuk menghantar molekul kecil ini secara eksklusif kepada neuron yang menjejaskan kawalan selera makan. Tanpa GLP-1, molekul yang menyasarkan reseptor NMDA akan menjejaskan seluruh otak dan oleh itu bukan dari kumpulan Jonaci, Peter's, kata Peter's docmen. yang merupakan pengarang pertama kajian dan ahli kimia yang mensintesis molekul.

Ubat tidak spesifik sering dikaitkan dengan kesan sampingan yang serius, yang sebelum ini telah diperhatikan dengan ubat yang digunakan untuk merawat pelbagai keadaan neurobiologi.

"Banyak gangguan otak sukar dirawat kerana ubat-ubatan mesti melepasi apa yang dipanggil penghalang darah-otak. Walaupun molekul besar seperti peptida dan protein biasanya mengalami kesukaran untuk mengakses otak, banyak molekul kecil mempunyai akses tanpa had ke seluruh otak. Kami menggunakan akses khusus GLP-1 ke pusat kawalan selera makan di otak untuk menyampaikan salah satu daripada bahan ini, "kata Clempecimenfic, yang sebaliknya akan menjadi tidak sekatan.

"Dalam kajian ini, kami memberi tumpuan kepada obesiti dan penurunan berat badan, tetapi ini sebenarnya pendekatan yang sama sekali baru untuk menyampaikan ubat ke bahagian otak tertentu. Jadi saya berharap penyelidikan kami dapat membuka jalan untuk kelas ubat baru untuk merawat keadaan seperti penyakit neurodegeneratif atau gangguan psikiatri."