Terapi Gen PSAT1: Satu Terobosan dalam Penjanaan Semula Miokardium selepas Infarksi Akut

Para saintis dari RIKEN (Jepun), Universiti Kyoto dan Universiti Stanford mendedahkan protokol penjanaan semula jantung yang kuat dalam Theranostics: penghantaran tunggal RNA (modRNA) yang diubah suai PSAT1 atau vektor AAV dengan gen Phosphoserine Aminotransferase 1 (PSAT1) ke kawasan infark jantung, yang mengaktifkan sintesis serin neovascular, yang memimpin sintesis serin dan neovascularisasi endogen. peningkatan ketara dalam fungsi ventrikel kiri.

Mengapa PSAT1?

Selepas infarksi, kardiomiosit dewasa hampir kehilangan keupayaan mereka untuk membahagikan sepenuhnya, dan kawasan parut dipenuhi dengan tisu penghubung, yang membawa kepada penurunan fungsi pam. PSAT1 memangkinkan langkah pengehad kadar pertama laluan sintesis serin (SSP) daripada perantaraan glikolitik 3-fosfogliserat. Serine ialah substrat utama untuk metabolisme satu karbon, sintesis nukleotida, dan perlindungan pengantara glutation terhadap tekanan oksidatif.

Model tetikus praklinikal

1. Induksi infarksi: oklusi arteri koronari menurun anterior kiri (LAD) dalam tikus C57BL/6.

2. Penghantaran terapi: pentadbiran tunggal ke zon peri-infarksi

   • PSAT1-modRNA (cepat mereput, tiada integrasi genomik)

   • AAV9-PSAT1 (ungkapan jangka panjang)

3. Pengesahan ungkapan: Tahap puncak PSAT1 diperhatikan pada 24-48 jam (modRNA) atau 7-14 d (AAV9) oleh western blot dan immunofluorescence.

4. Hasil selepas 4-6 minggu:

   • Pembiakan kardiomiosit: Sel Ki67⁺/cTnT⁺ meningkat 2.5 kali ganda dalam zon sempadan parut (p<0.001).

   • Fungsi LV: pecahan lentingan (EF) meningkat daripada 35% kepada 50–52% (kawalan – 38%).

   • Saiz parut: kawasan tisu penghubung berkurangan sebanyak 40% (trikrom Masson, p<0.001).

   • Vaskularisasi baharu: ketumpatan kapilari CD31⁺ meningkat sebanyak 60% di kawasan rawatan.

Pengesahan dalam model babi

1. Model babi mini: oklusi LAD akut dalam babi mini Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: penghantaran dos tunggal ke miokardium semasa revaskularisasi (sama seperti stenting).
3. Keputusan selepas 8 minggu:

• EF meningkat sebanyak 12% (daripada 30% kepada 42%).
• Parut telah berkurangan sebanyak 25%.
• Keselamatan: Tiada aritmia, keradangan luar sasaran atau tindak balas imun terhadap vektor dikesan.

Bahagian mekanikal

• Metabolomik menunjukkan:

  • Peningkatan serin dan glutation dalam kardiomiosit sebanyak 45%.

  • Pengurangan ROS sebanyak 35%, yang melindungi sel daripada apoptosis.

• Zon sempadan scRNA-seq:

  • Peningkatan ungkapan Ccnd1, Mki67, Aurkb (penanda proliferatif).

  • Pengaktifan Vegfa, Angpt2 (angiogenesis).

• CRISPR kalah mati PSAT1 dalam kardiomiosit menghapuskan semua kesan terapeutik, mengesahkan kekhususan.

Kenyataan pengarang

"PSAT1 membuka pintu untuk kardiomiosit membahagi, memulihkan fungsi jantung yang hilang selepas serangan jantung," kata Dr Tsuji Masahiro.
"Model babi menunjukkan kebolehgunaan klinikal: AAV9-PSAT1 boleh ditadbir serentak dengan revaskularisasi tanpa menambah kerumitan yang ketara kepada prosedur," tambah Prof. Li Chen dari Stanford.

Prospek untuk terjemahan klinikal

1. Fasa I: Penilaian keselamatan dan dos PSAT1-modRNA pada pesakit dengan STEMI akut dalam 24-72 jam pertama selepas revaskularisasi.
2. Fasa II/III: Perbandingan AAV9-PSAT1 dengan kawalan untuk penambahbaikan dalam EF, pengurangan parut dan kemasukan semula.
3. Biomarker tindak balas: paras serin/glutation plasma, CM-MRI volum infark, penanda apoptosis dalam biopsi.

Kesimpulan

Kajian ini menunjukkan pendekatan metabolisme gen baru untuk penjanaan semula jantung: pengaktifan sementara sintesis serin melalui PSAT1 membolehkan kardiomiosit dewasa memasuki semula kitaran sel, mengembangkan rangkaian kapilari, dan memulihkan fungsi selepas infarksi. Terapi gen dan modRNA yang menyasarkan PSAT1 berjanji untuk mengubah paradigma rawatan infarksi miokardium akut dengan mengurangkan parut dan mengurangkan risiko kegagalan jantung.