Memperbaiki mitokondria membalikkan pengumpulan protein dalam penuaan dan Alzheimer

Telah lama diketahui bahawa ciri khas penyakit Alzheimer dan kebanyakan penyakit neurodegeneratif lain ialah pembentukan agregat protein tidak larut dalam otak. Walaupun dengan penuaan normal tanpa penyakit, protein tidak larut terkumpul.

Sehingga kini, pendekatan terhadap rawatan penyakit Alzheimer tidak mengambil kira sumbangan ketidaklarutan protein sebagai fenomena umum, tetapi telah memberi tumpuan kepada satu atau dua protein tidak larut. Baru-baru ini, penyelidik di Institut Buck menyelesaikan kajian sistematik dalam cacing yang melukis gambaran kompleks tentang hubungan antara protein tidak larut dalam penyakit neurodegeneratif dan penuaan. Di samping itu, kerja itu menunjukkan campur tangan yang boleh membalikkan kesan toksik agregat dengan meningkatkan kesihatan mitokondria.

"Penemuan kami mencadangkan bahawa menyasarkan protein tidak larut mungkin menyediakan strategi untuk mencegah dan merawat pelbagai penyakit berkaitan usia, " kata Edward Anderton, Ph.D., seorang rakan pasca doktoral di makmal Gordon Lithgow dan salah seorang pengarang pertama kajian yang diterbitkan dalam Majalah GeroScience.

"Kajian kami menunjukkan bagaimana mengekalkan mitokondria yang sihat boleh memerangi pengagregatan protein yang dikaitkan dengan kedua-dua penuaan dan penyakit Alzheimer," kata Manish Chamoli, Ph.D., seorang rakan pasca doktoral di makmal Gordon Lithgow dan Julie Andersen, dan salah seorang daripada pengarang pertama kajian. "Dengan meningkatkan kesihatan mitokondria, kami berpotensi memperlahankan atau membalikkan kesan berbahaya ini, menawarkan rawatan baharu untuk kedua-dua penyakit penuaan dan berkaitan usia."

Hasilnya mengesahkan hipotesis gerontologi

Hubungan kuat antara protein tidak larut yang menyumbang kepada penuaan normal dan penyakit juga menyokong gambaran yang lebih luas tentang bagaimana penuaan dan penyakit berkaitan berlaku.

"Kami berpendapat bahawa kerja ini menyokong hipotesis gerontologi bahawa terdapat laluan biasa kepada kedua-dua penyakit Alzheimer dan penuaan itu sendiri. Penuaan menyebabkan penyakit, tetapi faktor yang membawa kepada penyakit berlaku sangat awal dalam kehidupan," - kata Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Profesor, naib presiden hal ehwal akademik dan pengarang kanan kajian.

Hakikat bahawa pasukan itu menemui proteom teras tidak larut yang diperkaya dengan banyak protein yang tidak pernah dipertimbangkan sebelum ini mewujudkan sasaran baharu untuk penyelidikan, kata Lithgow. "Dalam beberapa cara ia menimbulkan persoalan sama ada kita patut melihat rupa penyakit Alzheimer pada orang yang sangat muda," katanya.

Melangkaui amiloid dan tau

Kebanyakan penyelidikan tentang penyakit Alzheimer setakat ini memfokuskan kepada pengumpulan dua protein: amiloid beta dan tau. Walau bagaimanapun, sebenarnya terdapat beribu-ribu protein lain dalam agregat tidak larut ini, kata Anderton, dan peranan mereka dalam penyakit Alzheimer tidak diketahui. Di samping itu, makmal mereka dan yang lain telah memerhatikan bahawa semasa proses penuaan normal tanpa penyakit, pengumpulan protein tidak larut juga berlaku. Protein tidak larut daripada haiwan tua ini, apabila dicampur dengan beta amiloid secara in vitro, mempercepatkan pengagregatan amiloid.

Pasukan itu bertanya kepada diri mereka sendiri apakah kaitan antara pengumpulan agregat Alzheimer dan penuaan tanpa penyakit itu. Memfokuskan pada beta amiloid, mereka menggunakan strain cacing mikroskopik Caenorhabditis elegans, lama digunakan dalam penyelidikan penuaan, yang diubah suai secara genetik untuk menghasilkan protein amiloid manusia.

Anderton berkata pasukan itu mengesyaki bahawa beta amiloid mungkin menyebabkan beberapa tahap ketidaklarutan dalam protein lain. "Kami mendapati bahawa beta amiloid menyebabkan ketidaklarutan besar-besaran, walaupun pada haiwan yang sangat muda, " kata Anderton. Mereka mendapati bahawa terdapat subset protein yang kelihatan sangat terdedah kepada ketidaklarutan, sama ada disebabkan oleh penambahan beta amiloid atau semasa proses penuaan biasa. Mereka memanggil subset terdedah ini sebagai "proteom tidak larut teras."

Pasukan itu juga menunjukkan bahawa teras proteom tidak larut dipenuhi dengan protein yang telah dikaitkan dengan pelbagai penyakit neurodegeneratif di luar Alzheimer, termasuk penyakit Parkinson, Huntington dan prion.

"Kajian kami mencadangkan bahawa amiloid boleh bertindak sebagai pemacu kepada pengagregatan berkaitan usia normal ini," kata Anderton. "Kami kini mempunyai bukti yang jelas, saya fikir buat kali pertama, bahawa kedua-dua amiloid dan penuaan mempengaruhi protein yang sama dengan cara yang sama. Sangat mungkin lingkaran ganas di mana penuaan menyebabkan ketidaklarutan, dan beta amiloid juga menyebabkan ketidaklarutan, dan mereka hanya menguatkan setiap lain."

Protein amiloid sangat toksik kepada cacing dan pasukan itu ingin mencari cara untuk membalikkan ketoksikan ini. "Oleh kerana beratus-ratus protein mitokondria menjadi tidak larut semasa penuaan dan selepas ekspresi beta amiloid, kami fikir jika kami boleh meningkatkan kualiti protein mitokondria dengan sebatian, maka mungkin kami boleh membalikkan beberapa kesan negatif beta amiloid, " kata Anderton.. Itulah yang mereka dapati menggunakan urolithin A, metabolit semula jadi yang dihasilkan dalam usus apabila kita makan raspberi, walnut dan delima yang diketahui dapat meningkatkan fungsi mitokondria: ia melambatkan kesan toksik beta amiloid dengan ketara.

"Apa yang jelas daripada data kami ialah kepentingan mitokondria," kata Anderton. Satu kesimpulan, kata penulis, ialah kesihatan mitokondria adalah penting untuk kesihatan keseluruhan. "Mitokondria mempunyai hubungan yang kuat dengan penuaan. Mereka mempunyai hubungan yang kuat dengan beta amiloid, " katanya. "Saya rasa kajian kami adalah salah satu daripada segelintir yang menunjukkan bahawa ketaklarutan dan pengagregatan protein ini mungkin menjadi penghubung antara kedua-dua proses."

"Oleh kerana mitokondria sangat penting untuk semua ini, satu cara untuk memecahkan kitaran penurunan ialah menggantikan mitokondria yang rosak dengan mitokondria baharu," kata Lithgow. "Bagaimana untuk melakukan ini? Anda perlu bersenam dan makan makanan yang sihat."