Bahan nano yang meniru protein boleh merawat penyakit neurodegeneratif

Bahan nano baharu yang meniru tingkah laku protein boleh menjadi rawatan yang berkesan untuk penyakit Alzheimer dan penyakit neurodegeneratif yang lain. Bahan nano ini mengubah interaksi antara dua protein utama dalam sel otak, yang mungkin mempunyai kesan terapeutik yang kuat.

Hasil inovatif, yang diterbitkan baru-baru ini dalam jurnal Bahan Lanjutan, diwujudkan melalui kerjasama antara saintis di University of Wisconsin-Madison dan jurutera bahan nano di Northwestern University.

Kerja ini memberi tumpuan kepada mengubah interaksi antara dua protein yang dipercayai terlibat dalam penyakit seperti penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Protein pertama dipanggil Nrf2, iaitu sejenis protein khusus yang dipanggil faktor transkripsi yang menghidupkan dan mematikan gen di dalam sel.

Salah satu fungsi penting Nrf2 ialah kesan antioksidannya. Walaupun penyakit neurodegeneratif yang berbeza timbul daripada proses patologi yang berbeza, mereka disatukan oleh kesan toksik tekanan oksidatif pada neuron dan sel saraf lain. Nrf2 melawan tekanan toksik ini dalam sel otak, membantu mencegah perkembangan penyakit.

Profesor Jeffrey Johnson dari Sekolah Farmasi Universiti Wisconsin-Madison, bersama isterinya Delinda Johnson, seorang saintis kanan di sekolah itu, telah mengkaji Nrf2 sebagai sasaran yang menjanjikan untuk merawat penyakit neurodegeneratif selama beberapa dekad. Pada tahun 2022, Johnsons dan rakan sekerja mereka mendapati bahawa peningkatan aktiviti Nrf2 dalam jenis sel otak tertentu, astrocytes, membantu melindungi neuron dalam model tetikus Alzheimer's, mengakibatkan pengurangan ketara hilang ingatan.

Walaupun penyelidikan terdahulu mencadangkan bahawa meningkatkan aktiviti Nrf2 boleh menjadi asas untuk merawat penyakit Alzheimer, saintis menghadapi kesukaran menyasarkan protein ini secara berkesan di dalam otak.

"Sukar untuk memasukkan dadah ke dalam otak, tetapi juga sukar untuk mencari ubat yang mengaktifkan Nrf2 tanpa banyak kesan sampingan," kata Jeffrey Johnson.

Dan kini bahan nano baharu telah muncul. Dikenali sebagai polimer seperti protein (PLP), bahan sintetik ini direka untuk mengikat protein seolah-olah ia adalah protein itu sendiri. Simulator skala nano ini dicipta oleh pasukan yang diketuai oleh profesor kimia Nathan Giannekshi dari Northwestern University dan ahli Institut Nanoteknologi Antarabangsa universiti itu.

Giannecchi telah mereka bentuk beberapa PLP untuk menyasarkan protein yang berbeza. PLP khusus ini distrukturkan untuk mengubah interaksi antara Nrf2 dan protein lain yang dipanggil Keap1. Interaksi protein, atau laluan ini, adalah sasaran yang terkenal untuk rawatan banyak keadaan, kerana Keap1 mengawal apabila Nrf2 bertindak balas dan memerangi tekanan oksidatif. Dalam keadaan biasa, Keap1 dan Nrf2 terikat, tetapi apabila ditekankan, Keap1 melepaskan Nrf2 untuk melaksanakan fungsi antioksidannya.

"Hanya semasa perbualan, Nathan dan rakan-rakannya di Grove Biopharma, sebuah syarikat permulaan yang memfokuskan pada interaksi protein yang menyasarkan secara terapeutik, menyebut kepada Robert bahawa mereka merancang untuk menyasarkan Nrf2," kata Johnson. "Dan Robert berkata, 'Jika anda akan melakukan ini, anda mungkin mahu menghubungi Jeff Johnson.'"

Tidak lama kemudian, Johnsons dan Giannenchi membincangkan kemungkinan menyediakan makmal Universiti Wisconsin-Madison dengan sel otak model tetikus yang diperlukan untuk menguji bahan nano Giannenchi.

Jeffrey Johnson berkata dia pada mulanya agak ragu-ragu dengan pendekatan PLP, memandangkan ketidakbiasaannya dengan pendekatan itu dan kesukaran umum untuk menyasarkan protein dalam sel otak dengan tepat.

"Tetapi kemudian salah seorang pelajar Nathan datang ke sini dan menggunakannya pada sel kami, dan, kawan, ia berfungsi dengan sangat baik," katanya. "Kemudian kami benar-benar menggalinya."

Kajian mendapati bahawa PLP Giannenchi sangat berkesan untuk mengikat Keap1, yang membebaskan Nrf2 untuk terkumpul dalam nukleus sel, meningkatkan fungsi antioksidannya. Yang penting, ia berbuat demikian tanpa menyebabkan kesan sampingan yang tidak diingini yang telah melanda strategi pengaktifan Nrf2 yang lain.

Sementara kerja ini dilakukan dalam sel dalam budaya, Johnson dan Giannenchi kini merancang untuk melakukan kajian serupa dalam model tetikus penyakit neurodegeneratif, satu kaedah penyelidikan yang tidak mereka jangka akan lakukan tetapi kini teruja untuk meneruskannya.

"Kami tidak mempunyai latar belakang dalam biobahan," kata Delinda Johnson. "Jadi mendapatkan ini dari Barat Laut dan kemudian mengembangkan lagi bahagian biologi di Universiti Wisconsin menunjukkan bahawa jenis kerjasama ini sangat penting."