Inhibitor seperti ubat menunjukkan janji dalam mencegah selesema

Hari ini, ubat-ubatan selesema yang tersedia menyasarkan virus hanya selepas ia telah mewujudkan jangkitan, tetapi bagaimana jika ubat itu boleh mencegah jangkitan pada mulanya? Kini, saintis di Institut Scripps dan Kolej Perubatan Albert Einstein telah membangunkan molekul seperti ubat yang boleh melakukannya dengan mengganggu peringkat pertama jangkitan selesema. P>

Perencat ini menyekat virus daripada memasuki sel pernafasan badan dengan menyasarkan secara khusus hemagglutinin, protein pada permukaan virus influenza A. Penemuan ini, yang diterbitkan dalam jurnal Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, mewakili satu langkah penting ke hadapan dalam pembangunan ubat yang boleh mencegah jangkitan influenza.

“Kami cuba menyasarkan peringkat pertama jangkitan selesema kerana adalah lebih baik untuk mencegah jangkitan pada mulanya, tetapi molekul ini juga boleh digunakan untuk menghalang penyebaran virus selepas jangkitan "kata pengarang kajian utama Ian Wilson, DPhil, profesor biologi struktur di Institut Scripps.

Perencat memerlukan pengoptimuman dan ujian lanjut sebelum ia boleh dinilai sebagai antivirus pada manusia, tetapi penyelidik mengatakan molekul ini akhirnya boleh membantu mencegah dan merawat jangkitan influenza bermusim. Dan tidak seperti vaksin, perencat berkemungkinan tidak perlu dikemas kini setiap tahun.

Para penyelidik sebelum ini mengenal pasti molekul kecil, F0045(S), dengan keupayaan terhad untuk mengikat dan menghalang virus influenza H1N1.

"Kami bermula dengan membangunkan ujian pengikatan hemagglutinin berdaya tinggi yang membolehkan kami menyaring perpustakaan besar molekul kecil dengan cepat dan menemui sebatian plumbum F0045(S) melalui proses ini," kata pengarang kajian utama Dennis Wolan, PhD, saintis utama kanan di syarikat. Genentech dan bekas penolong profesor di Institut Scripps.

Dalam kajian ini, pasukan berusaha untuk mengoptimumkan struktur kimia F0045(S) untuk mencipta molekul dengan sifat seperti ubat yang lebih baik dan keupayaan yang lebih spesifik untuk mengikat virus. Sebagai permulaan, makmal Volan menggunakan "kimia klik SuFEx," yang dipelopori oleh pemenang Hadiah Nobel dua kali dan pengarang bersama C. Barry Sharpless, PhD, untuk menjana perpustakaan besar calon dengan pelbagai pengubahsuaian struktur asal F0045(S). Semasa mengimbas perpustakaan ini, penyelidik mengenal pasti dua molekul - 4(R) dan 6(R) - dengan keupayaan pengikatan yang unggul berbanding F0045(S).

Makmal Wilson kemudiannya menghasilkan struktur kristal sinar-X 4(R) dan 6(R) yang terikat pada protein hemagglutinin influenza untuk mengenal pasti tapak pengikatan molekul, mekanisme keupayaan pengikatan unggulnya dan kawasan untuk penambahbaikan.

"Kami menunjukkan bahawa perencat ini mengikat lebih ketat pada antigen hemagglutinin virus daripada molekul plumbum asal," kata Wilson. “Dengan menggunakan kimia klik, kami sebenarnya mengembangkan keupayaan sebatian untuk berinteraksi dengan influenza dengan menjadikannya menyasarkan poket tambahan pada permukaan antigen.”

Apabila penyelidik menguji 4(R) dan 6(R) dalam kultur sel untuk mengesahkan sifat dan keselamatan antivirus mereka, mereka mendapati bahawa 6(R) tidak toksik dan mempunyai lebih 200 kali ganda aktiviti antivirus yang dipertingkatkan dalam sel berbanding dengan F0045(S).

Akhir sekali, penyelidik menggunakan pendekatan yang disasarkan untuk mengoptimumkan lagi 6(R) dan membangunkan kompaun 7, yang menunjukkan keupayaan antivirus yang lebih baik.

"Ini adalah perencat hemagglutinin molekul kecil paling kuat yang dibangunkan setakat ini," kata pengarang utama kajian Seiya Kitamura, yang bekerja pada projek itu sebagai felo pasca doktoral di Institut Scripps dan kini penolong profesor di Kolej Perubatan Albert Einstein.

Dalam kajian akan datang, pasukan merancang untuk mengoptimumkan lagi kompaun 7 dan menguji perencat dalam model haiwan influenza.

“Dari segi potensi, sukar untuk memperbaiki molekul, tetapi terdapat banyak sifat lain yang perlu dipertimbangkan dan dioptimumkan, seperti farmakokinetik, metabolisme dan keterlarutan air,” kata Kitamura.

Oleh kerana perencat yang dibangunkan dalam kajian ini hanya menyasarkan strain influenza H1N1, para penyelidik juga berusaha untuk membangunkan perencat yang serupa untuk strain influenza lain, seperti H3N2 dan H5N1.