Kesan ubat pada janin

Masalah menilai kemungkinan kesan negatif ubat pada janin adalah salah satu yang paling sukar apabila menyelesaikan isu farmakoterapi yang selamat sebelum dan semasa kehamilan. Menurut data literatur, pada masa ini, dari 10 hingga 18% kanak-kanak yang dilahirkan mempunyai beberapa jenis kelainan perkembangan. Dalam 2/3 kes anomali kongenital, faktor etiologi yang menyebabkannya, sebagai peraturan, tidak dapat ditubuhkan. Adalah dipercayai bahawa ini adalah kesan gabungan (termasuk perubatan) dan, terutamanya, gangguan genetik dan kecacatan lain pada alat keturunan. Walau bagaimanapun, untuk sekurang-kurangnya 5% daripada anomali, hubungan sebab-akibat langsung mereka dengan penggunaan ubat-ubatan semasa kehamilan diwujudkan.

[ 1 ]

Sejarah kajian kesan ubat pada janin

Pada awal 1960-an, apabila hampir 10,000 kanak-kanak dengan phocomelia dilahirkan di Eropah, hubungan antara kecacatan perkembangan ini dan penggunaan tranquilizer thalidomide semasa kehamilan telah terbukti, iaitu fakta teratogenesis dadah telah ditubuhkan. Ia adalah ciri bahawa kajian praklinikal ubat ini, yang dijalankan pada beberapa jenis tikus, tidak mendedahkan sebarang kesan teratogenik. Dalam hal ini, pada masa ini, kebanyakan pembangun ubat-ubatan baru, jika tiada kesan embriotoksik, embrio dan teratogenik bahan dalam eksperimen, masih memilih untuk tidak mengesyorkan menggunakannya semasa kehamilan sehingga keselamatan lengkap ubat tersebut disahkan selepas menjalankan analisis statistik penggunaannya oleh wanita hamil,

Pada akhir 1960-an, fakta teratogenesis yang disebabkan oleh dadah telah ditubuhkan, yang mempunyai sifat yang berbeza. Telah ditentukan bahawa banyak kes kanser faraj sel skuamosa dalam akil baligh dan remaja telah didaftarkan pada kanak-kanak perempuan yang ibunya mengambil diethylstilbestrol semasa mengandung - ubat sintetik struktur bukan steroid dengan kesan seperti estrogen yang ketara. Ia kemudiannya mendapati bahawa sebagai tambahan kepada tumor, kanak-kanak perempuan seperti itu lebih kerap mempunyai pelbagai anomali dalam perkembangan alat kelamin (rahim berbentuk pelana atau berbentuk T, hipoplasia rahim, stenosis serviks), dan pada janin lelaki dadah menyebabkan perkembangan sista epididimis, hipoplasia dan kriptorkismus mereka dalam tempoh selepas bersalin. Dalam erti kata lain, terbukti bahawa kesan sampingan penggunaan dadah semasa kehamilan boleh didaftarkan bukan sahaja pada janin dan bayi baru lahir, tetapi juga berkembang selepas tempoh masa yang agak lama.

Pada akhir 80-an - awal 90-an, semasa kajian eksperimen tentang kesan beberapa ubat hormon (pada mulanya progestin sintetik, dan kemudian beberapa glukokortikoid) yang ditetapkan kepada wanita hamil pada janin, fakta yang dipanggil teratogenesis tingkah laku telah ditubuhkan. Intipatinya terletak pada fakta bahawa sehingga minggu ke-13-14 kehamilan tidak ada perbezaan jantina dalam struktur, indeks metabolik dan fisiologi otak janin. Hanya selepas tempoh ini ciri-ciri lelaki dan perempuan mula muncul, yang kemudiannya menentukan perbezaan antara mereka dalam tingkah laku, agresif, kitaran (untuk wanita) atau acyclicity (untuk lelaki) pengeluaran hormon seks, yang jelas dikaitkan dengan kemasukan berurutan mekanisme yang ditentukan secara turun-temurun yang menentukan seksual, termasuk subsequeitation lelaki atau pembezaan psikologi.

Oleh itu, jika pada mulanya teratogenesis yang disebabkan oleh dadah difahami secara literal (teratos - aneh, genesis - pembangunan) dan dikaitkan dengan keupayaan ubat yang digunakan semasa kehamilan untuk menyebabkan anomali perkembangan anatomi kasar, maka dalam beberapa tahun kebelakangan ini, dengan pengumpulan bahan fakta, makna istilah telah berkembang dengan ketara dan pada masa ini teratogen adalah bahan yang penggunaannya sebelum atau semasa kehamilan menyebabkan gangguan fungsi fisiologi, disfungsi fisiologi. atau tindak balas tingkah laku pada bayi yang baru lahir pada masa kelahiran atau dalam tempoh selepas bersalin.

Dalam sesetengah kes, teratogenesis mungkin disebabkan oleh mutasi dalam sel kuman ibu bapa. Dalam erti kata lain, kesan teratogenik dalam kes ini adalah tidak langsung (melalui mutasi) dan ditangguhkan (kesan pada badan ibu bapa berlaku lama sebelum kehamilan). Dalam kes sedemikian, telur yang disenyawakan mungkin rosak, yang secara automatik membawa sama ada kepada kemustahilan persenyawaannya atau perkembangan abnormalnya selepas persenyawaan, yang seterusnya, mungkin berakhir sama ada dalam penamatan perkembangan embrio secara spontan atau dalam pembentukan anomali tertentu pada janin. Contohnya ialah penggunaan methotrexate pada wanita untuk rawatan konservatif kehamilan ektopik. Seperti sitostatik lain, ubat itu menyekat mitosis dan menghalang pertumbuhan sel yang membiak secara aktif, termasuk sel kuman. Kehamilan pada wanita sedemikian berlaku dengan risiko tinggi anomali perkembangan janin. Oleh kerana farmakodinamik agen antitumor, selepas penggunaannya pada wanita usia reproduktif, akan ada risiko melahirkan anak dengan anomali perkembangan, yang harus diambil kira semasa merancang kehamilan pada pesakit tersebut. Selepas terapi antineoplastik, wanita dalam usia melahirkan anak harus diklasifikasikan sebagai kumpulan risiko untuk membangunkan anomali perkembangan janin, yang kemudiannya memerlukan diagnostik pranatal, bermula dari peringkat awal kehamilan.

Bahaya tertentu juga ditimbulkan oleh ubat-ubatan dengan tindakan yang berpanjangan, yang, apabila diberikan kepada wanita yang tidak hamil, kekal dalam darah untuk masa yang lama dan boleh memberi kesan negatif pada janin jika kehamilan berlaku dalam tempoh ini. Sebagai contoh, etretinate - salah satu metabolit acitretin, analog sintetik asid retinoik, digunakan secara meluas dalam beberapa tahun kebelakangan ini untuk merawat psoriasis dan ichthyosis kongenital - mempunyai separuh hayat 120 hari dan mempunyai kesan teratogenik eksperimen. Seperti retinoid sintetik lain, ia tergolong dalam kelas bahan yang benar-benar dikontraindikasikan untuk digunakan semasa kehamilan, kerana ia menyebabkan keabnormalan perkembangan anggota badan, tulang muka dan tengkorak, jantung, saraf pusat, sistem kencing dan pembiakan, dan kurang perkembangan aurikel.

Progestin sintetik medroksiprogesteron dalam bentuk depot digunakan untuk kontraseptif. Suntikan tunggal memberikan kesan kontraseptif selama 3 bulan, tetapi kemudian, apabila ubat itu tidak lagi mempunyai kesan sedemikian, jejaknya ditemui dalam darah selama 9-12 bulan. Progestin sintetik juga tergolong dalam kumpulan ubat yang benar-benar kontraindikasi semasa kehamilan. Sekiranya keengganan menggunakan ubat sebelum permulaan kehamilan yang selamat, pesakit mesti menggunakan kaedah kontraseptif lain selama 2 tahun.

Bagaimanakah ubat-ubatan menjejaskan janin?

Selalunya, anomali perkembangan janin adalah akibat perkembangan abnormal telur yang disenyawakan akibat kesan faktor yang tidak menguntungkan, khususnya ubat-ubatan. Tempoh pengaruh faktor ini sangat penting. Tiga tempoh sedemikian dibezakan berhubung dengan manusia:

1. sehingga 3 minggu kehamilan (tempoh blastogenesis). Dicirikan oleh pembahagian cepat zigot, pembentukan blastomer dan blastokista. Disebabkan fakta bahawa dalam tempoh ini tidak ada pembezaan organ dan sistem individu embrio, dipercayai untuk masa yang lama bahawa pada peringkat ini embrio tidak sensitif terhadap dadah. Kemudian terbukti bahawa kesan ubat pada peringkat awal kehamilan, walaupun tidak disertai dengan perkembangan anomali kasar dalam perkembangan embrio, tetapi, sebagai peraturan, membawa kepada kematiannya (kesan embryoletari) dan pengguguran spontan. Oleh kerana kesan dadah dalam kes sedemikian berlaku walaupun sebelum fakta kehamilan ditubuhkan, fakta penamatan kehamilan selalunya tidak disedari oleh wanita atau dianggap sebagai kelewatan dalam permulaan haid seterusnya. Analisis histologi dan embriologi terperinci bahan pengguguran menunjukkan bahawa kesan ubat dalam tempoh ini dicirikan terutamanya oleh kesan toksik umum. Ia juga telah terbukti bahawa beberapa bahan adalah teratogen aktif dalam tempoh ini (cyclophosphamide, estrogen);
2. Minggu ke-4-9 kehamilan (tempoh organogenesis) dianggap sebagai tempoh paling kritikal untuk induksi kecacatan kelahiran pada manusia. Dalam tempoh ini, terdapat pembahagian sel kuman yang intensif, penghijrahan dan pembezaan mereka ke dalam pelbagai organ. Menjelang hari ke-56 (10 minggu) kehamilan, organ dan sistem utama terbentuk, kecuali organ saraf, kemaluan dan deria, histogenesis yang berterusan sehingga 150 hari. Dalam tempoh ini, hampir semua ubat dipindahkan dari darah ibu ke embrio dan kepekatannya dalam darah ibu dan janin adalah hampir sama. Pada masa yang sama, struktur selular janin lebih sensitif terhadap tindakan ubat daripada sel-sel badan ibu, akibatnya morfogenesis normal boleh terganggu dan kecacatan kongenital boleh terbentuk;
3. tempoh janin, pada permulaannya pembezaan organ utama telah berlaku, dicirikan oleh histogenesis dan pertumbuhan janin. Dalam tempoh ini, biotransformasi ubat-ubatan dalam sistem ibu-plasenta-janin sudah berlaku. Plasenta yang terbentuk mula melakukan fungsi penghalang, kerana kepekatan ubat dalam janin biasanya lebih rendah daripada dalam badan ibu. Kesan negatif ubat-ubatan dalam tempoh ini biasanya tidak menyebabkan keabnormalan pembangunan kasar atau khusus dan dicirikan oleh kelembapan dalam pertumbuhan janin. Pada masa yang sama, kesannya yang mungkin terhadap perkembangan sistem saraf, organ pendengaran, penglihatan, sistem pembiakan, terutamanya wanita, serta sistem metabolik dan fungsi yang terbentuk dalam janin kekal. Oleh itu, atrofi saraf optik, pekak, hidrosefalus dan terencat akal diperhatikan pada bayi baru lahir yang ibunya menggunakan warfarin terbitan kumarin pada trimester kehamilan kedua dan juga ketiga. Dalam tempoh yang sama ini, fenomena teratogenesis "tingkah laku" yang diterangkan di atas terbentuk, yang jelas dikaitkan dengan gangguan proses pembezaan halus proses metabolik dalam tisu otak dan sambungan fungsi neuron di bawah pengaruh hormon steroid seks.

Sebagai tambahan kepada tempoh tindakan, dos ubat, sensitiviti spesifik spesies organisma terhadap tindakan dadah, dan sensitiviti keturunan individu terhadap tindakan ubat tertentu adalah sangat penting untuk teratogenesis dadah. Oleh itu, tragedi thalidomide sebahagian besarnya berlaku kerana kesan ubat ini dikaji secara eksperimen pada tikus, hamster, dan anjing, yang ternyata kemudiannya, tidak seperti manusia, tidak sensitif terhadap tindakan thalidomide. Pada masa yang sama, janin tikus ternyata sensitif terhadap tindakan asid acetylsalicylic dan sangat sensitif terhadap glucocorticosteroids. Yang terakhir, apabila digunakan pada awal kehamilan pada manusia, membawa kepada celah lelangit dalam tidak lebih daripada 1% kes. Adalah penting untuk menilai tahap risiko menggunakan kelas ubat tertentu semasa kehamilan. Menurut cadangan Pentadbiran Makanan dan Ubat AS (FDA), semua ubat dibahagikan kepada lima kumpulan bergantung pada tahap risiko dan tahap kesan buruk, terutamanya teratogenik, pada janin.

1. Kategori X - ubat yang kesan teratogeniknya telah terbukti secara eksperimen dan klinikal. Risiko penggunaannya semasa mengandung melebihi manfaat yang mungkin, dan oleh itu mereka dilarang keras untuk wanita hamil.
2. Kategori D - ubat yang mempunyai kesan teratogenik atau kesan buruk yang lain pada janin telah ditetapkan. Penggunaannya semasa mengandung dikaitkan dengan risiko, tetapi ia lebih rendah daripada faedah yang dijangkakan.
3. Kategori C - ubat yang kesan teratogenik atau embriotoksiknya telah ditubuhkan secara eksperimen, tetapi ujian klinikal belum dijalankan. Faedah penggunaan melebihi risiko.
4. Kategori B - ubat yang kesan teratogeniknya tidak dikesan dalam eksperimen, dan kesan embriotoksiknya tidak dikesan pada kanak-kanak yang ibunya menggunakan ubat ini.
5. Kategori A: Ujian klinikal eksperimen dan terkawal tidak mendedahkan sebarang kesan negatif ubat pada janin.

Ubat-ubatan benar-benar kontraindikasi semasa kehamilan (kategori X)

Ubat-ubatan	Akibat untuk janin
Aminopterin	Anomali berbilang, terencat pertumbuhan selepas bersalin, anomali muka, kematian janin
Androgen	Maskulinisasi janin wanita, pemendekan anggota badan, anomali trakea, esofagus, kecacatan sistem kardiovaskular
Dietilstilbestrol	Adenokarsinoma faraj, patologi serviks, patologi zakar dan testis
Streptomycin	Pekak
Dieulfiram	Pengguguran spontan, kaki sumbing, kaki kelab
Ergotamin	Pengguguran spontan, gejala kerengsaan CNS
Estrogen	Kecacatan jantung kongenital, feminisasi janin lelaki, anomali vaskular
Anestetik penyedutan	Pengguguran spontan, kecacatan
Iodida, iodin 131	Goiter, hipotiroidisme, kretinisme
Kina	Terencat akal, ototoksisiti, glaukoma kongenital, keabnormalan sistem kencing dan pembiakan, kematian janin
Thalidomide	Kecacatan anggota badan, keabnormalan jantung, buah pinggang dan saluran gastrousus
Trimethadion	Ciri-ciri wajah (kening berbentuk Y, epicanthus, telinga kurang berkembang dan set rendah, gigi jarang, lelangit sumbing, mata set rendah), keabnormalan jantung, esofagus, trakea, terencat akal.
Retinoid sintetik (isotretinoin, etretinate)	Anomali anggota badan, bahagian muka tengkorak, kecacatan jantung, sistem saraf pusat (hidrosefalus, pekak), sistem kencing dan pembiakan, kurang perkembangan aurikel. Terencat akal (>50%)
Raloxifene	Gangguan perkembangan sistem pembiakan
Progestin (19-norsteroid)	Maskulinisasi janin wanita, pembesaran klitoris, gabungan lumbosacral

Ubat yang dikaitkan dengan risiko tinggi semasa kehamilan (kategori B)

Ubat-ubatan	Akibat untuk janin dan bayi baru lahir
Antibiotik Tetracyclines (doxycycline, demeclopicline, minocycline) Aminoglycosides (amikacin, kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin) Fluoroquinolones Chloramphenicol (chloramphenicol)	Selamat semasa 18 minggu pertama kehamilan. Pada peringkat seterusnya, ia menyebabkan perubahan warna gigi (pewarna coklat), hipoplasia enamel gigi, dan pertumbuhan tulang terjejas. Pekak kongenital, kesan nefrotoksik. Menjejaskan tisu rawan (chondrotoxicity). Agranulositosis, anemia aplastik, dan sindrom kelabu dalam tempoh neonatal.
Nitrofurintoin	Hemolisis, kekuningan gigi, hiperbilirubinemia dalam tempoh neonatal
Ejen antivirus Ganciclovir Ribavirin Zalcitabine	Dalam eksperimen, ia mempunyai kesan teratogenik dan embriotoksik. Ia mempunyai kesan teratogenik dan/atau embriolet pada hampir semua spesies haiwan. Kesan teratogenik telah diterangkan dalam dua spesies haiwan.
Ejen antikulat Griseofulvin Fluconazole	Arthropathies Dos tunggal 150 mg tidak mempunyai kesan negatif pada perjalanan kehamilan. Pengambilan biasa 400-800 mg/hari menyebabkan kecacatan intrauterin
Ubat antiparasit Albendazole	Dalam eksperimen ke atas beberapa spesies haiwan, kesan teratogenik telah didaftarkan.
Antidepresan Litium karbonat Tricyclic MAO inhibitor	Kecacatan jantung kongenital (1:150), terutamanya anomali Ebstein, aritmia jantung, goiter, kemurungan CNS, hipotensi arteri, sianosis neonatal Gangguan pernafasan, takikardia, pengekalan kencing, sindrom kesusahan neonatal Perkembangan janin dan neonatal yang lambat, gangguan tingkah laku
Derivatif Coumarin	Embriopati warfarin (coumarin) dalam bentuk hipoplasia hidung, choanal atresia, chondrodysplasia, buta, pekak, hidrosefalus, makrosefali, terencat akal.
Indometasin	Penutupan pramatang duktus arteriosus, hipertensi pulmonari, dengan penggunaan yang berpanjangan - terencat pertumbuhan, penyesuaian kardiopulmonari terjejas (lebih berbahaya pada trimester ketiga kehamilan)
Antikonvulsan Phenytoin (diphenin) Asid valproik Phenobarbital	Sindrom hydantoin fetal (jembatan hidung rata dan rendah melebar, hidung pendek, ptosis, hipertelorisme, hipoplasia maksila, mulut besar, bibir menonjol, bibir atas sumbing, dll.) Spina bifida, lelangit, selalunya anomali kecil tambahan - hemangioma, hernia inguinal, penyimpangan otot rektus, ablorensis rektus, hiperdominis abloresis ubah bentuk auricles, perkembangan tertunda. Kemurungan CNS, kehilangan pendengaran, anemia, gegaran, sindrom penarikan, hipertensi arteri
perencat ACE	Oligohidramnios, hipotrofi, kontraktur anggota badan, ubah bentuk bahagian muka tengkorak, hipoplasia paru-paru, kadangkala kematian antenatal (lebih berbahaya pada separuh kedua kehamilan)
Reserpine	Hiperemia mukosa hidung, hipotermia, bradikardia, kemurungan CNS, kelesuan
Klorokuin	Gangguan saraf, pendengaran, keseimbangan, gangguan penglihatan
Ejen antitumor	Kecacatan berbilang, kehamilan beku, terencat pertumbuhan intrauterin janin
Ubat antitiroid (thiamazole)	Goiter, ulser bahagian tengah kulit kepala
Perencat hormon pituitari Danazol Gesterinone	Apabila diambil selepas 8 minggu, dari saat pembuahan, ia boleh menyebabkan virilisasi janin wanita. Ia boleh menyebabkan kejantanan janin wanita.
Derivatif benzodiazepine (diazepam, clozepide)	Kemurungan, mengantuk dalam tempoh neonatal (disebabkan penyingkiran yang sangat perlahan), Jarang - kecacatan yang menyerupai sindrom alkohol janin, jantung kongenital dan kecacatan vaskular (tidak terbukti)
Vitamin D dalam dos yang tinggi	Kalsifikasi organ
Penicillamine	Kecacatan perkembangan tisu penghubung adalah mungkin - kelewatan perkembangan, patologi kulit, urat varikos, kerapuhan vena, hernia

Sebagai kesimpulan, perlu diingatkan bahawa walaupun 40 tahun telah berlalu sejak penerangan pertama kes teratogenesis yang disebabkan oleh dadah, kajian masalah ini sebahagian besarnya masih di peringkat pengumpulan dan pemahaman utama bahan, yang disebabkan oleh beberapa sebab. Hanya senarai ubat yang agak kecil digunakan secara sistematik dan tidak boleh selalu dihentikan pada pesakit kerana kehamilan (antiepileptik, antituberkulosis, penenang untuk penyakit mental, ubat hipoglisemik oral untuk diabetes, antikoagulan selepas penggantian injap jantung, dll.). Ia adalah kesan sampingan ubat-ubatan tersebut pada janin yang telah dikaji sepenuhnya. Setiap tahun, beberapa ubat baru diperkenalkan ke dalam amalan perubatan, selalunya dengan struktur kimia yang asasnya baru, dan walaupun kemungkinan kesan teratogeniknya dikaji mengikut peraturan antarabangsa, terdapat perbezaan spesies yang tidak membenarkan penilaian penuh keselamatan ubat dari segi kesan teratogeniknya pada peringkat kajian praklinikal atau ujian klinikal. Data ini hanya boleh diperolehi dengan menjalankan kajian farmako-epidemiologi multisenter yang mahal dengan analisis penggunaan ubat tertentu oleh sebilangan besar pesakit. Kesukaran yang ketara dikaitkan dengan penilaian kesan jauh penggunaan dadah semasa kehamilan, terutamanya apabila ia berkaitan dengan kemungkinan kesannya terhadap status mental atau tindak balas tingkah laku seseorang, kerana ciri-ciri mereka mungkin bukan sahaja akibat penggunaan dadah, tetapi juga ditentukan oleh faktor keturunan, keadaan sosial kehidupan dan didikan seseorang, serta kesan faktor lain yang tidak menguntungkan (termasuk kimia). Apabila mendaftarkan penyimpangan tertentu dalam perkembangan janin atau kanak-kanak selepas penggunaan ubat oleh wanita hamil, sukar untuk membezakan sama ada ini adalah hasil daripada ubat atau akibat kesan pada janin faktor patogenik yang memerlukan penggunaan ubat ini.

Mengambil kira fakta yang telah terkumpul sekarang oleh doktor pelbagai kepakaran dalam aktiviti harian mereka akan membolehkan mengoptimumkan terapi ubat penyakit sebelum dan semasa kehamilan dan mengelakkan risiko kesan sampingan ubat pada janin.