Akupresur untuk Osteoartritis: Cara Menghalang Sakit dan Keradangan Melalui Saluran Ion

Osteoartritis (OA) menjejaskan ratusan juta orang, menyebabkan kemusnahan rawan sendi, keradangan, dan sakit kronik. Sehingga kini, semua ubat yang ada hanya mengurangkan gejala tanpa menghentikan patogenesis. Kajian baharu dalam Trend dalam Sains Farmakologi meringkaskan bukti yang semakin meningkat bahawa saluran ion membran berada di "pusat" proses yang mengawal hayat kondrosit dan persepsi kesakitan, dan oleh itu mewakili sasaran terapeutik utama.

"Pemain" utama dan peranan mereka

1. Nav1.7 (saluran natrium)

   • Dinyatakan pada nociceptors dalam sinovium dan sekitar rawan.

   • Meningkatkan penghantaran isyarat sakit dari sendi ke saraf tunjang.

   • Penyekat Precision Nav1.7 sudah menunjukkan analgesia yang kuat tanpa anestesia am pada peringkat praklinikal.

2. Saluran TRP (TRPV1, TRPA1, dll.)

   • Mereka merasakan perengsa fizikal dan kimia (suhu, mediator oksida).

   • Konfigurasi semula mereka dalam OA membawa kepada hipersensitiviti reseptor kesakitan.

   • Antagonis TRPV1 mengurangkan kesakitan sinovial dan bengkak dalam model osteoarthritis.

3. Piezo1/2 (saluran mekanosensori)

   • Kritikal untuk mekanotransduksi dalam kondrosit: bertindak balas kepada mampatan dan regangan rawan, mengawal kemasukan Ca²⁺.

   • Dengan beban kronik cecair sinovial, pengaktifan berlebihan mereka mencetuskan tindanan tekanan kalsium, yang membawa kepada apoptosis kondrosit.

   • Inhibitor Piezo melindungi rawan dan meningkatkan mobiliti dalam kajian praklinikal.

4. Reseptor P2X (P2X3, P2X7)

   • Saluran ion berpagar ligan diaktifkan oleh ATP tambahan dan intraselular.

   • Pengagregatan ATP dalam sendi yang meradang menimbulkan nociception yang berpanjangan dan pembebasan sitokin proinflamasi melalui P2X7.

   • Antibodi monoklonal terhadap P2X7 mengurangkan pembengkakan dan penanda keradangan dalam rawan.

5. ASIC (saluran ion pengesan asid) dan saluran klorida

   • Penurunan tempatan dalam pH direkodkan pada sendi yang meradang, yang meningkatkan kesakitan.

   • Modulasi aktiviti mereka menormalkan pH intraselular dan menghalang degradasi matriks.

Strategi terapeutik

• Penyekat molekul kecil: Kebanyakan daripada ini telah memasuki fasa praklinikal, menunjukkan pengurangan kesakitan, kehilangan rawan dan keradangan dalam model tikus dan arnab.
• Agen biologi: antibodi dan serpihan "pengganggu" biologi menyasarkan tapak alosterik unik pada saluran sambil mengekalkan fisiologi normal dalam tisu lain.
• Terapi gen: Menggunakan vektor AAV atau nanopartikel lipid untuk menyampaikan binaan siRNA atau CRISPR/Cas9 yang bertujuan untuk mengurangkan ekspresi saluran ion berbahaya secara langsung dalam kondrosit.
• Penempatan semula: Ubat yang telah dilesenkan untuk penyakit paru-paru atau saraf yang menyasarkan saluran yang sama diuji dalam pesakit OA, mempercepatkan ujian klinikal.

Masalah dan penyelesaian

1. Selektif

• Banyak saluran juga terdapat dalam tisu lain (saraf, kardiomiosit).
• Penyelesaian: penghantaran tempatan (gel, implan) dan pelepasan terkawal melalui pembawa sensitif pH dan enzim supaya ubat hanya bertindak dalam rongga sendi.

2. Terapi berpusatkan pesakit

• OA adalah penyakit heterogen: dalam pesakit yang berbeza, mekanotransduksi, keradangan atau nociception mendominasi.
• Penyelesaian: Pemeriksaan biomarker (pengesan peningkatan ekspresi saluran tertentu dalam sinovium) untuk menstratifkan pesakit dan menetapkan penyekat yang paling sesuai.

Penulis menyerlahkan empat perkara utama:

1. Peranan Pusat Saluran Ion dalam Patogenesis OA
   "Kami telah menunjukkan bahawa bukan sahaja keradangan dan lelasan mekanikal, tetapi juga herotan saluran Nav1.7, TRP dan Piezo secara langsung mempengaruhi kelangsungan hidup kondrosit dan persepsi kesakitan," kata pengarang utama ulasan itu.

2. Potensi untuk modulasi terpilih
   "Molekul kecil dan antibodi alosterik yang menyasarkan varian subjenis saluran tertentu telah menunjukkan perencatan degradasi rawan tanpa kesan sampingan sistemik dalam model praklinikal," menekankan pengarang bersama Dr. I. Kim.

3. Mengubah kedudukan ubat sedia ada
   "Ubat yang dibangunkan untuk neurologi (penghalang Nav1.7) atau hipertensi pulmonari (pemodulator saluran TRP) boleh diterjemahkan dengan cepat ke dalam klinik OA, yang akan mempercepatkan dengan ketara kemunculan terapi baharu," tambah Dr. A. Patel.

4. Keperluan untuk menstratifkan pesakit
   "OA boleh menjadi 'mechanotransductive', 'inflammatory' atau 'nociceptive' - adalah penting untuk mengenal pasti saluran mana yang mendominasi pesakit tertentu untuk menetapkan perencat yang disasarkan dan mencapai keberkesanan maksimum," rumusan Dr. S. Lee.

Prospek

Menurut pengarang ulasan, pendekatan gabungan - penyasaran serentak beberapa saluran utama - boleh memberikan kelegaan gejala yang lebih lengkap dan melambatkan perkembangan osteoarthritis. Di samping itu, pembangunan ubat ketepatan untuk OA berdasarkan saluran ion menjanjikan ubat "pintar" yang diperibadikan yang bukan sahaja dapat "mematikan" kesakitan, tetapi juga mengekalkan daya maju sel rawan dengan kesan sistemik yang minimum.