Apa yang Dilakukan Tembakau Semasa Kehamilan kepada Otak Remaja: Pecahan Kajian ABCD Besar

Bolehkah kesan merokok semasa mengandung dapat dilihat sepuluh tahun kemudian dalam imbasan otak kanak-kanak? Dalam kajian membujur yang besar terhadap 5,417 kanak-kanak (program ABCD), saintis mengesan bagaimana ketebalan dan kawasan korteks berubah dari umur 9-10 kepada 11-12, dan membandingkan trajektori mereka yang terdedah kepada tembakau dan/atau alkohol dalam kandungan. Kesimpulannya adalah jelas dan agak jelas: pendedahan pranatal kepada tembakau dikaitkan dengan penipisan korteks yang lebih cepat, terutamanya di kawasan hadapan, sementara tiada pautan penting ditemui untuk alkohol dalam lingkungan umur ini. Penipisan itu sendiri adalah bahagian normal kematangan otak pada masa remaja, tetapi pada mereka yang "terdedah kepada tembakau" ia berlaku lebih cepat dan/atau lebih awal, dan ini berkait rapat dengan masalah tingkah laku luaran dan gangguan tidur.

Latar belakang

Pendedahan pranatal kepada tembakau (PTE) dan alkohol (PAE) adalah antara faktor risiko yang paling biasa dan boleh dicegah untuk perkembangan otak. Nikotin dan komponen lain asap tembakau mudah melintasi plasenta, menjejaskan nada vaskular, bekalan oksigen janin, dan pembentukan rangkaian saraf. Etanol ialah teratogen yang diiktiraf; pada dos yang tinggi, ia menyebabkan spektrum gangguan alkohol janin (FASD), dan pada dos yang lebih rendah, kesan neurokognitif dan tingkah laku yang lebih halus. Pemerhatian klinikal telah lama mengaitkan PTE/PAE dengan risiko masalah tingkah laku, defisit perhatian, gangguan tidur dan masalah pembelajaran yang lebih tinggi pada kanak-kanak dan remaja.

Korteks serebrum biasanya mengalami "penstrukturan semula" semasa akil baligh: korteks secara beransur-ansur menjadi lebih nipis ("pemangkasan" sinaptik dan mielinasi berlaku), dan kawasan korteks berubah secara tidak sekata di seluruh kawasan. Oleh itu, data membujur amat penting untuk menilai pengaruh faktor pranatal - bukan sahaja "berapa lebih nipis korteks pada usia tertentu," tetapi bagaimana ketebalan dan kawasannya berubah dari semasa ke semasa. Sebelum ini, banyak kajian adalah keratan rentas, dengan sampel kecil dan pendedahan bercampur (tembakau dan alkohol bersama-sama), yang menyukarkan untuk memisahkan sumbangan setiap faktor dan memahami sama ada trajektori remaja "normal" semakin pantas atau permulaannya berubah mengikut masa.

Cabaran metodologi tambahan ialah menilai pendedahan itu sendiri: tinjauan post hoc terhadap ibu adalah lebih biasa, jarang mengesahkan data dengan biomarker (cth, cotinine). Faktor yang berkaitan juga memainkan peranan: status sosioekonomi, kesihatan mental ibu bapa, penggunaan bahan lain, perokok pasif. Semua ini memerlukan kohort yang besar dan mewakili dengan pelbagai pemeriksaan MRI, pemprosesan imej piawai, dan statistik ketat yang diselaraskan untuk pelbagai perbandingan.

Inilah niche yang diisi oleh data daripada projek ABCD - kajian membujur terbesar di dunia tentang perkembangan otak, di mana beribu-ribu kanak-kanak menjalani ujian MRI berulang, kognitif dan tingkah laku. Pada tatasusunan sedemikian, adalah mungkin untuk memisahkan kesan PTE dan PAE, melihat trajektori khusus wilayah ketebalan/kawasan korteks dalam tetingkap umur utama 9-12 tahun dan menghubungkannya dengan manifestasi luaran - impulsif, gejala tingkah laku, kualiti tidur. Motivasi praktikal adalah jelas: jika kesan tembakau intrauterin menampakkan diri sebagai pecutan perubahan kortikal khususnya di kawasan hadapan, ini adalah hujah yang memihak kepada program berhenti merokok yang ketat semasa merancang dan semasa kehamilan, serta alasan untuk memantau tidur dan tingkah laku kanak-kanak dengan PTE yang disahkan secara sengaja. Secara teorinya, penemuan sedemikian konsisten dengan idea "penuaan biologi/epigenetik dipercepatkan" dengan pendedahan tembakau dan dengan kesan toksik tembakau pada mikroglia dan pemangkasan sinaptik - hipotesis yang memerlukan ujian lanjut dalam susulan jangka panjang.

Siapa dan bagaimana dikaji

• Kohort: 5417 peserta ABCD (21 pusat AS). Purata umur pada garis dasar ialah 9.9 tahun; umur purata semasa susulan ialah 11.9 tahun. Kira-kira 2 tahun antara lawatan.
• Pendedahan: Pendedahan alkohol pranatal (PAE) dan pendedahan tembakau (PTE) seperti yang dinilai oleh tinjauan penjaga - sebelum dan selepas pengiktirafan kehamilan.
• Hasil: ketebalan dan kawasan kortikal dalam 68 zon separa, skala tingkah laku (CBCL, BIS/BAS, UPPS), skala gangguan tidur. Analisis - dengan pembetulan untuk pelbagai perbandingan (FDR).

Pertama, norma perkembangan. Secara purata, semua kanak-kanak mempunyai korteks yang lebih nipis dengan usia, dan kawasan di zon yang berbeza boleh tumbuh atau mengecut - ini adalah trajektori semula jadi kematangan remaja. Dengan latar belakang ini, para penyelidik melihat sama ada trajektori ini berubah pada kanak-kanak dengan PAE/PTE berbanding rakan sebaya mereka yang "tidak terjejas".

Keputusan Utama

• Alkohol: pada 9-12 tahun, tiada perkaitan ketara ditemui sama ada dengan ketebalan/kawasan kortikal atau perubahannya dari semasa ke semasa.
• Tembakau:
  • sudah "di potong" - korteks lebih nipis di kawasan paramedian (korteks parahippocampal dua hala, korteks orbitofrontal sisi kiri; separa r≈0.04, P <0.001, pembetulan FDR);
  • dari semasa ke semasa - penipisan yang lebih cepat di 11 bahagian hadapan dan 2 kawasan temporal (termasuk bahagian hadapan tengah rostral dua hala, hadapan superior, orbitofrontal medial, cingulate anterior rostral; orbitalis pars kanan dan pars triangularis, dsb.; |r|≈0.04, P <0.001).
• Tingkah laku: semakin cepat penipisan, semakin tinggi skor untuk masalah tingkah laku luaran, impulsif (kesegeraan negatif), mencari keseronokan, dan gangguan tidur - perkaitan adalah lemah tetapi boleh dihasilkan semula (biasanya |r|≈0.03-0.05), dan terutamanya pada kanak-kanak dengan PTE.

Penulis menafsirkan sambungan ini dengan berhati-hati: mungkin ia bukan hanya masalah penipisan "lebih cepat", tetapi permulaan proses yang sama lebih awal - secara konvensional, "lengkung dialihkan ke kiri." Ini disokong oleh kesusasteraan mengenai penuaan epigenetik yang dipercepatkan pada orang yang mempunyai pendedahan tembakau pranatal/semasa dan hubungan antara metilasi DNA dan ketebalan kortikal dan "pemangkasan" sinaptik. Ini masih hipotesis, tetapi ia menjelaskan mengapa tembakau memberikan isyarat yang lebih luas dan lebih berterusan daripada alkohol pada awal remaja.

Apa yang penting untuk amalan dan dasar

• Tiada tahap pendedahan tembakau yang selamat semasa kehamilan. Hasilnya menyokong program berhenti merokok secara agresif semasa merancang dan pada awal kehamilan - kesan PTE adalah lebih luas dan lebih stabil daripada PAE pada usia ini.
• Pemantauan perkembangan: Pada kanak-kanak dengan PTE yang disahkan, tingkah laku dan tidur harus dipantau dengan lebih teliti - di sinilah persatuan dengan penipisan kortikal yang lebih cepat dilihat.
• Komunikasi dengan ibu bapa. Adalah penting untuk menjelaskan bahawa "korteks nipis" bukanlah diagnosis, tetapi biomarker trajektori, dan ia adalah perlu untuk bekerja bukan dengan nombor MRI, tetapi dengan masalah tertentu (tidur, impulsif, gejala luaran).

Beberapa butiran metodologi - mengapa data ini boleh dipercayai

• Reka bentuk membujur (dua mata MRI dengan selang ~2 tahun) dan bukannya satu "kepingan" mengurangkan risiko mengelirukan perbezaan umur dengan dinamik sebenar.
• Sampel besar dan statistik ketat: 5417 kanak-kanak, analisis 68 wilayah untuk setiap hemisfera, kawalan FDR.
• Pemeriksaan post hoc: apabila membahagikan kepada "terus merokok selepas mengetahui tentang kehamilan"/"tidak" kesannya lebih lemah - mungkin sesetengah ibu meremehkan penggunaannya, atau perbezaan masa pendedahan adalah penting. Ini tidak membatalkan kesimpulan utama.

Sekatan

• Pendedahan yang dilaporkan sendiri. Tiada biomarker (cth cotinine) bermakna mungkin terdapat ralat dalam penilaian PTE/PAE. Penulis secara jelas mengakui perkara ini dan mencadangkan untuk membetulkannya dalam gelombang ABCD akan datang.
• Tingkap pemerhatian: Kajian meliputi awal remaja; kesan alkohol mungkin nyata lebih awal/kemudian, dan kesan subkortikal tidak dianalisis di sini.
• Persatuan ≠ sebab musabab. Ini adalah persatuan yang dikawal dengan teliti, bukan percubaan; pengesahan mekanisme (termasuk mekanisme epigenetik) diperlukan.

Ke mana perginya sains seterusnya?

• Tambah biomarker pendedahan (cotinine) dan panjangkan tetingkap pemerhatian ke lewat remaja.
• Pautkan anatomi kepada fungsi: ujian kognitif, tugas tingkah laku, polisomnografi malam - untuk memahami fungsi mana yang lebih "sensitif" kepada penipisan yang dipercepatkan.
• Untuk menguji jambatan epigenetik (metilasi DNA ↔ kadar perubahan kortikal) pada tahap data individu.

Kesimpulan

Jejak tembakau intrauterin dalam otak dapat dilihat beberapa tahun kemudian - sebagai pecutan/permulaan awal penipisan korteks remaja yang normal, terutamanya di kawasan hadapan; trajektori inilah yang dikaitkan dengan masalah tingkah laku dan tidur yang lebih kerap. Untuk alkohol pada 9-12 tahun, isyarat sedemikian tidak kelihatan.

Sumber: Marshall AT et al. Pendedahan Tembakau dan Alkohol Pranatal dan Perubahan Kortikal dalam Kalangan Belia. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729