Kesan Ozempic untuk Otak? Semaglutide dan Tirzepatide Dikaitkan dengan Risiko Demensia dan Strok Iskemia yang Lebih Rendah

Kajian kohort baharu dalam JAMA Network Open menambah satu lagi lapisan perbincangan kepada "manfaat yang tidak dijangka" ubat GLP-1RA (semaglutide dan tirzepatide). Analisis rekod kesihatan elektronik AS mendapati bahawa pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 dan obesiti, mereka yang memulakan semaglutide/tirzepatide mempunyai risiko demensia, strok iskemia dan kematian semua punca yang lebih rendah berbanding pesakit yang setanding dengan ubat antidiabetik lain. Ini adalah persatuan, bukan bukti sebab musabab, tetapi isyaratnya menarik dan konsisten dengan mekanisme biologi perlindungan neurovaskular.

Latar belakang kajian

Diabetes jenis 2 dan obesiti meningkatkan risiko demensia vaskular dan strok iskemia: keradangan kronik, rintangan insulin otak, dislipidemia, hipertensi dan kerosakan peredaran mikro menyumbang kepada ini. Walaupun dengan kawalan gula yang baik, sesetengah pesakit masih mempunyai risiko neurovaskular yang tinggi, jadi perhatian beralih kepada terapi yang meningkatkan metabolisme dan berat badan secara serentak dan boleh menjejaskan pautan vaskular dan neuroinflamasi.

Agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RAs) - dan terutamanya semaglutide, tetapi juga tirzepatide (agonis dwi GIP/GLP-1) - telah menunjukkan kesan besar terhadap penurunan berat badan, glisemia dan pelbagai faktor risiko kardiovaskular sejak beberapa tahun yang lalu. Terdapat logik biologi untuk kemungkinan "manfaat neurovaskular" mereka: dalam model haiwan, pengaktifan isyarat GLP-1 mengurangkan keradangan saraf, meningkatkan fungsi endothelial, menjejaskan patologi amiloid-tau, dan dalam katil vaskular, menjejaskan kereaktifan dan thrombosusceptibility. Secara klinikal, ini mungkin nyata sebagai lebih sedikit strok dan penurunan kognitif - tetapi penemuan sedemikian memerlukan data manusia.

Sehingga baru-baru ini, data manusia adalah bertompok-tompok: sampel kohort kecil, susulan singkat, titik akhir heterogen. Perbandingan pemerhatian adalah rumit oleh pengelirukan petunjuk dan "kesan pengguna yang sihat": yang menerima ubat moden selalunya berbeza dalam akses kepada penjagaan, motivasi, dan terapi bersamaan. Platform EHR moden dan padanan skor kecenderungan mengurangkan kekeliruan ini tetapi tidak menghapuskannya sepenuhnya, jadi sebarang isyarat daripada kohort harus ditafsirkan sebagai persatuan dan bukannya sebab yang terbukti.

Dengan latar belakang ini, kajian berasaskan EHR yang besar adalah satu langkah ke arah menjawab soalan praktikal: adakah permulaan terapi semaglutide / tirzepatide pada orang dengan T2D dan obesiti dikaitkan dengan risiko demensia, strok iskemia dan kematian yang lebih rendah berbanding dengan rejimen antidiabetik alternatif? Walaupun dengan perkaitan positif, langkah perlu seterusnya adalah secara rawak atau sekurang-kurangnya percubaan pragmatik dengan hasil kognitif dan vaskular untuk memahami berapa banyak kesan yang disebabkan oleh penurunan berat badan dan peningkatan dalam faktor risiko, dan berapa banyak yang disebabkan oleh kesan langsung kelas pada otak dan saluran darah.

Perkara yang paling penting dalam dua baris

• Sampel: 60,860 orang dewasa (selepas padanan 1:1; umur purata ~58, 50% perempuan) daripada rangkaian TriNetX; diikuti sehingga 7 tahun.
• Keputusan: risiko demensia yang lebih rendah (HR 0.63; 95% CI 0.50-0.81), strok iskemia (HR 0.81; 0.70-0.93) dan kematian akibat sebarang sebab (HR 0.70; 0.63-0.78). Kesannya lebih ketara pada orang berumur ≥60 tahun, pada wanita dan dengan BMI 30-40.

Siapa dan bagaimana dikaji

Kajian ini adalah retrospektif, menggunakan data EHR (TriNetX, Disember 2017 - Jun 2024). Dua kumpulan telah dibandingkan:

• GLP-1RA: semaglutide atau tirzepatide;
• Antidiabetik lain: metformin, sulfonylurea, perencat DPP-4, SGLT2, thiazolidinediones, α-glucosidase.

Kami menggunakan padanan skor kecenderungan untuk melaraskan ciri asas dan model bahaya berkadar Cox untuk mengira HR untuk hasil: demensia, penyakit Parkinson, ICI, strok iskemia, pendarahan intracerebral dan jumlah kematian.

Apa yang telah berubah - dengan nombor

• Demensia: HR 0.63 (−37% risiko relatif).
• Strok iskemia: HR 0.81 (-19%).
• Kematian dari sebarang sebab: HR 0.70 (-30%).
• Subkumpulan: manfaat terbesar dalam ≥60 tahun, wanita, BMI 30-40.

Apa yang tidak ditemui

• Penyakit Parkinson - tiada perbezaan yang ketara.
• Strok hemoragik - juga tanpa perbezaan.
  Nuansa ini juga ditekankan oleh ringkasan editorial JAMA.

Bagaimana ia mungkin berfungsi (petunjuk mekanikal)

• Kesan anti-radang dalam sistem saraf pusat dan saluran darah, pengurangan neuroinflammation.
• Peningkatan fungsi endothelial dan kawalan metabolik (glukosa, berat badan, tekanan darah) → kurang risiko vaskular.
• Kemungkinan kesan langsung isyarat GLP-1 dalam otak.
  Hipotesis adalah konsisten dengan penemuan siaran akhbar dan bahan-bahan yang disertakan.

Apakah maksud ini untuk pesakit dan doktor?

• Pada orang yang menghidap diabetes jenis 2 + obesiti, terapi semaglutide/tirzepatide mungkin bukan sahaja membantu dengan gula dan berat badan, tetapi juga dikaitkan dengan hasil neurovaskular yang lebih baik.
• Ini bukan bukti kausalitas: faktor yang tidak diperhatikan (gaya hidup, akses kepada penjagaan, komorbiditi) mungkin telah mempengaruhi pilihan rawatan. Keputusan rawatan kekal individu dan berdasarkan petunjuk klinikal.

Had yang perlu diingat

• Reka bentuk pemerhatian → pengelirukan sisa tidak dapat dielakkan, walaupun dengan padanan.
• Berdasarkan kod EHR: kemungkinan ralat klasifikasi peristiwa.
• Tiada rawak dos/tempoh dan tiada kawalan ketat terhadap ubat-ubatan bersamaan.
• RCT dan pengesahan prospektif manfaat neurovaskular diperlukan.

Ringkasan

Dalam pesakit T2D obes, semaglutide/tirzepatide dikaitkan dengan risiko demensia, strok iskemia dan kematian yang lebih rendah sehingga 7 tahun. Ini adalah isyarat yang menggalakkan tetapi pemerhatian: ia mengukuhkan idea bahawa GLP-1RA boleh memberikan faedah neurovaskular di luar kawalan glisemik - dan menetapkan agenda untuk percubaan rawak masa hadapan.

Sumber: Lin HT et al. Neurodegeneration dan Strok Selepas Semaglutide dan Tirzepatide dalam Pesakit Diabetes dan Obesiti. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Siaran akhbar diterbitkan 15 Julai 2025.