Bagaimana Badan Belajar Memintas Ubat Anti-Kanser yang Keras

Terdapat ubat (contohnya, alovudine) yang tertanam dalam DNA semasa penyalinannya dan menamatkannya: rantai putus, sel tidak boleh membahagi secara normal - ini berguna terhadap virus dan kanser. Tetapi beberapa sel berjaya bertahan. Satu kertas baru yang diterbitkan dalam Penyelidikan Asid Nukleik menerangkan bagaimana: enzim FEN1 membantu "membersihkan runtuhan", dan protein 53BP1, sebaliknya, kadang-kadang menyekat segala-galanya dengan pita dan mengganggu pembaikan. Keseimbangan antara mereka menentukan sama ada sel akan pecah atau menggeliat keluar.

Latar belakang

Apakah jenis ubat dan mengapa ia diperlukan? Terdapat ubat yang dibina ke dalam DNA semasa penyalinannya dan meletakkan "penyumbat" - rantai putus, sel tidak boleh membahagi. Ini berguna terhadap virus dan beberapa tumor. Contohnya ialah alovudine.

Di mana masalahnya? Dua masalah sekaligus:

1. beberapa sel normal menderita - kesan sampingan;
2. sesetengah sel kanser belajar untuk bertahan dengan ubat tersebut - keberkesanannya menurun. Mengapa ini berlaku tidak sepenuhnya jelas.

Bagaimana DNA disalin secara umum. Bayangkan meletakkan jalan: satu aliran berjalan dalam jalur berterusan (helai utama), kedua dalam kepingan pendek (helai ketinggalan). Potongan ini - "serpihan Okazaki" - perlu dipotong dengan teliti dan dilekatkan bersama. Ini dilakukan oleh enzim FEN1 - sejenis "pemangkas tepi" - tanpa itu, jahitan bengkok dan pecah.

Siapa yang menaikkan penggera. Protein 53BP1 ialah "perkhidmatan kecemasan" DNA: sebaik sahaja terdapat kerosakan di suatu tempat, ia mengalir ke sana, meletakkan "pita" amaran dan menghidupkan isyarat pembaikan. Secara sederhana, ini bagus, tetapi jika terdapat terlalu banyak "pita", kerja berhenti - jalan tidak boleh diselesaikan.

Apa yang tidak jelas sebelum kajian ini

• Mengapakah rantaian yang ketinggalan (dengan pemasangannya yang sedikit demi sedikit) sangat terdedah apabila terdedah kepada ubat-ubatan yang "menggugurkan kandungan"?
• Bolehkah FEN1 membantu sel "membersihkan" dan meneruskan, walaupun ubat sedemikian termasuk dalam rantaian?
• Dan tidakkah lebihan 53BP1 mengganggu proses ini, menjadikan keselamatan perimeter biasa menjadi kesesakan lalu lintas?

Mengapa pengarang mengambil kerja itu?

Uji idea mudah: keseimbangan FEN1 ↔ 53BP1 menentukan sama ada sel akan bertahan daripada pukulan kepada DNAnya. Jika FEN1 berjaya memangkas dan melekatkan serpihan, dan 53BP1 tidak berpuas hati dengan "sekatan jalan", sel itu terus menyalin dan bertahan; jika tidak, kerosakan bertambah dan sel mati.

Mengapa ini penting seterusnya?

Setelah memahami siapa dan bagaimana menyelamatkan sel daripada ubat "serpihan", adalah mungkin untuk:

• pilih kombinasi (meningkatkan kesan di mana tumor terlalu "dibaiki dengan bijak");
• cari biomarker (ramalkan tindak balas dan kesan sampingan berdasarkan kelakuan tahap FEN1/53BP1);
• jadikan terapi lebih tepat dan selamat.

Metafora mudah

Fikirkan penyalinan DNA sebagai penurap yang meletakkan jalan baru.

• Alovudin adalah seperti batu bata di atas jalur asfalt: penggelek berjalan di atasnya dan tidak dapat pergi lebih jauh, permukaannya pecah.
• FEN1 ialah sekumpulan pekerja pembersihan: mereka memotong lebihan "flaps" dan menyediakan tepi supaya pekerja jalan akhirnya dapat menurap asfalt dengan rata.
• 53BP1 - Perkhidmatan Kecemasan dengan pita penghalang: melihat masalah dan memasang pita supaya "tiada sesiapa yang menyentuhnya". Kadang-kadang ini berguna, tetapi jika terdapat terlalu banyak pita, pembaikan berhenti sepenuhnya.

Apa yang telah ditunjukkan oleh saintis

• Apabila FEN1 dimatikan, sel menjadi supersensitif kepada alovudine: banyak kerosakan DNA, penyalinan menjadi perlahan, kelangsungan hidup menurun. Tanpa "kru pembersihan", serpihan tidak dapat dibersihkan.
• Jika 53BP1 juga dikeluarkan dari sel yang sama, keadaan sebahagiannya menjadi normal: "pita" dikeluarkan, pembaikan boleh berfungsi semula, dan sel bertolak ansur dengan ubat dengan lebih baik.
• Masalah utama berlaku di kawasan di mana DNA disalin dalam ketulan (yang dipanggil "serpihan Okazaki"). Di sana, pemangkasan cepat dan "pelekatan" amat penting - kerja FEN1. Dan 53BP1, jika terlalu banyak, mengganggu proses ini.

Menterjemah daripada biologi kepada kehidupan seharian: FEN1 membantu "membersihkan" dan meneruskan pembaikan kanvas, walaupun jika "bata" (alovudine) ditemui. 53BP1 dalam had yang munasabah - perlindungan perimeter, tetapi secara berlebihan ia bertukar menjadi kesesakan lalu lintas.

Mengapa doktor dan ahli farmakologi perlu mengetahui perkara ini?

• Gabungan dadah. Jika tumor telah belajar untuk bertolak ansur dengan ubat "serpihan", ia mungkin melakukannya dengan mengorbankan FEN1. Kemudian pukulan berganda masuk akal: untuk memecahkan DNA + mengganggu pembersihan (sasaran FEN1). Ini masih merupakan idea untuk penyelidikan, tetapi sudah mempunyai mekanisme yang jelas.
• Siapa yang akan mendapat manfaat dan siapa yang tidak. Tahap FEN1 dan tingkah laku 53BP1 boleh dianggap sebagai biomarker: mereka adalah peramal tindak balas dan kesan sampingan yang lebih baik.
• Keselamatan: Memahami laluan FEN1 ↔ 53BP1 secara teorinya boleh mengurangkan ketoksikan kepada sel yang sihat dengan melaraskan dos dan jadual.

Adalah penting untuk tidak menilai terlalu tinggi

Ini adalah model sel, bukan ujian klinikal. Kami memahami mekanisme itu, tetapi kami belum tahu cara terbaik dan selamat untuk campur tangan pada pesakit. Kajian diperlukan dalam tisu manusia dan dengan ubat lain dalam kelas yang sama.

Kesimpulan

Dadah yang memecahkan DNA adalah alat yang berkuasa. Tetapi keputusannya ditentukan oleh pembersihan selepas kemalangan itu. Jika "pembersih" FEN1 mengatasi dan "pita kecemasan" 53BP1 tidak menyekat pembaikan, sel akan bertahan dari pukulan itu. Jika tidak, ia akan pecah. Setelah memahami dialog antara kedua-dua protein ini, saintis mendapat idea baharu tentang cara meningkatkan kesan anti-kanser dan mengurangkan bahaya pada masa yang sama.