Bagaimana Sistem Imun Kanak-kanak 'Belajar' untuk Mengenali Strep A—dan Apa Maksudnya untuk Vaksin Masa Depan

Streptococcus pyogenes - streptokokus Kumpulan A yang disebutkan di atas - kelihatan seperti teman selesema yang tidak berbahaya, tetapi ia bertanggungjawab untuk tonsillitis, impetigo (pyoderma), demam merah dan, dalam kes yang teruk, penyakit jantung reumatik. Ia dikaitkan dengan kira-kira setengah juta kematian setiap tahun, dengan beban utama jatuh ke atas negara berpendapatan rendah dan sederhana. Vaksin boleh mengubah gambaran secara radikal, tetapi terdapat persoalan asas dalam perjalanan: apakah pertahanan semula jadi yang terbentuk pada manusia sama sekali, dan apakah bakteria "mensasarkan"?

Satu pasukan penyelidik di Gambia menjawab soalan ini dengan cara yang paling "hidup" yang mungkin: mereka memerhati keluarga selama setahun, kerap mengambil sapuan kerongkong dan kulit, serta ujian darah - daripada bayi baru lahir hingga warga tua. Hasilnya ialah "filem" yang jarang berlaku secara terperinci tentang bagaimana imuniti humoral (antibodi) dibina pada orang apabila mereka bersentuhan dengan bakteria, dan antibodi yang dikaitkan dengan perlindungan sebenar terhadap episod baru jangkitan. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Nature Medicine.

Apa sebenarnya yang dikaji?

Para saintis melihat antibodi kepada dua kelas sasaran bakteria:

1. Antigen yang dipelihara adalah kawasan biasa kepada banyak strain:

• SLO (streptolysin O): toksin yang memusnahkan sel darah.
• SpyCEP: Enzim yang "memotong" molekul isyarat (seperti IL-8), menghalang sel imun daripada tiba di tapak jangkitan.
• SpyAD: Protein pelbagai tugas yang penting untuk perlekatan dan pembahagian bakteria.
• GAC: kumpulan karbohidrat pada permukaan streptokokus.

Selain itu, DNaseB diukur, selalunya sebagai "beacon" hubungan baru-baru ini dengan bakteria.

2. Protein M adalah yang paling "imunogenik" pada permukaan S. pyogenes. Hujungnya sangat berbeza dari ketegangan ke ketegangan (terdapat ratusan daripadanya, oleh itu "jenis emm"). Antibodi terhadapnya biasanya khusus jenis: mereka memukul jenis "mereka" dengan sangat baik, tetapi lebih teruk pada orang lain.

Pada masa yang sama, ujian berfungsi dilakukan: adakah serum dengan tahap antibodi yang tinggi ini benar-benar melakukan sesuatu - menyekat toksin, mengganggu enzim, membantu sel imun "makan" bakteria.

Reka bentuk: dari hospital bersalin ke halaman

• Kohort ibu-bayi (94 pasang): darah ibu dan tali pusat semasa lahir, kemudian beberapa mata pada tahun pertama kehidupan kanak-kanak itu.
• Isi Rumah (SpyCATS): 442 orang dalam 44 keluarga, lawatan bulanan serta lawatan tidak berjadual untuk simptom. Lebih 13 bulan: 108 episod penyakit (kebanyakannya pyoderma) dan 90 episod pengangkutan (bakteria hadir, tiada gejala).

Ini penting: di Gambia, pyoderma dan pengangkutan adalah perkara biasa, kanak-kanak sering bersentuhan dengan strain yang berbeza agak awal.

Yang paling menarik - titik demi titik

1) Antibodi ibu ada... dan cepat hilang

Melalui plasenta, bayi menerima tahap IgG yang agak baik kepada SLO/SpyAD/SpyCEP (lebih teruk — kepada GAC karbohidrat). Tetapi pada bulan pertama, antibodi ini berkurangan. Menjelang 9-11 bulan, kira-kira setiap anak keempat (23%) mengalami "lompat" serologi - tanda pasti sentuhan pertama mereka dengan bakteria dan permulaan pembentukan perlindungan mereka sendiri.

2) Lonjakan antibodi paling kuat pada kanak-kanak <2 tahun

Dan ini berlaku selepas sebarang kejadian: tonsilitis, pyoderma dan juga pengangkutan tanpa gejala - kedua-duanya di pharynx dan pada kulit. Ia adalah logik: semakin rendah bar "asas", semakin tinggi "gelombang" selepas bertemu antigen.

3) Penemuan utama: Tahap antibodi yang tinggi kepada SLO, SpyAD dan SpyCEP dikaitkan dengan risiko kejadian baharu yang lebih rendah

Penulis dengan teliti menunjukkan bahawa jika tahap IgG kepada ketiga-tiga antigen konservatif ini melebihi ambang tertentu, kemungkinan episod yang disahkan budaya (penyakit atau pengangkutan) akan muncul dalam minggu-minggu akan datang adalah lebih rendah. Dan kesannya berterusan walaupun kita mengambil kira umur, jantina, saiz keluarga dan… tahap antibodi kepada M-protein.

Terjemahan kepada manusia: antibodi kepada sasaran biasa untuk strain bukan sekadar graf yang cantik. Mereka benar-benar berkaitan dengan perlindungan praktikal.

Lebih-lebih lagi, jika beberapa antibodi ini tinggi sekaligus, perlindungan kelihatan lebih kuat - seperti lapisan perisai.

4) Adakah antibodi ini sebenarnya "berfungsi"?

Ya. Di mana IgG "mengikat" lebih tinggi:

• serum lebih baik untuk menekan hemolisis daripada toksin SLO,
• lebih kuat mengganggu keupayaan enzim SpyCEP untuk "memotong" IL-8,
• opsoniphagocytosis meningkat dengan ketara (sel imun lebih mudah "dibungkus" sasaran) - kedua-duanya dengan zarah dan dengan bakteria emm1 keseluruhan.

5) Bagaimana pula dengan antibodi kepada M-protein?

Mereka juga berkembang selepas peristiwa - tetapi, seperti yang dijangka, lebih kuat kepada jenis "mereka" (homolog), lebih lemah kepada "saudara" dalam kelompok, dan hampir tidak sama sekali kepada "orang asing." Antibodi "berkaitan kelompok" yang lebih tinggi kepada protein M juga dikaitkan dengan penurunan risiko. Tetapi - dan ini penting - walaupun mengambil kira anti-M, sambungan perlindungan dengan antibodi kepada SLO/SpyAD/SpyCEP kekal bebas.

Mengapa Ini Langkah Besar untuk Vaksin

Terdapat dua strategi utama:

• Vaksin multivalen di atas protein M: berikan "koktel" daripada jenis emm yang paling biasa dan berharap untuk perlindungan silang dalam "kelompok". Masalahnya ialah di negara-negara seperti Gambia, strain sangat pelbagai, dan sukar untuk "ke puncak".
• Vaksin untuk antigen konservatif (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, dll.): secara teorinya adalah "payung luas" terhadap banyak strain.

Kebaharuan kajian ini ialah ia telah ditunjukkan dalam kehidupan sebenar: tahap antibodi yang tinggi kepada SLO/SpyAD/SpyCEP adalah mengenai perlindungan. Bukan sahaja pada tikus dan dalam tabung uji. Ini adalah hujah yang serius yang memihak kepada memasukkan sasaran ini dalam vaksin calon, terutamanya untuk wilayah yang mempunyai "zoo" beraneka ragam jenis emm.

Bila nak vaksin?

Data mencadangkan dua senario:

• Awal: menjelang 11 bulan, sebahagian besar kanak-kanak telah mengenali streptokokus, dan pada 2 tahun, terdapat "penalaan" sistem imun yang kuat. Vaksinasi awal boleh memintas episod primer dan berulang yang mungkin "menutamakan" akibat autoimun berbahaya (reumatisme).
• Dan kemudian ia berguna: walaupun remaja dan orang dewasa tidak semuanya mempunyai antibodi terhadap antigen konservatif "pada tahap", jadi kesan penggalak vaksin juga tidak berlebihan.

Strategi khusus umur yang tepat harus ditentukan oleh ujian klinikal dan pemodelan beban penyakit.

Bagaimana pula dengan pyoderma berbanding tonsilitis?

Para penyelidik melihat isyarat perlindungan yang paling kuat untuk pengangkutan dalam faring. Untuk episod kulit, sumbangan alam sekitar (microtraumas kulit, kebersihan, haba/kelembapan) boleh "menjerit" peranan antibodi. Ini penting untuk perancangan percubaan: titik akhir adalah faringitis dan pyoderma, tetapi seseorang tidak sepatutnya mengharapkan kesan yang sama.

Had supaya tidak melebih-lebihkan

• Budaya ini kurang sensitif daripada PCR: beberapa episod mungkin terlepas.
• Selang bulanan lawatan tidak menangkap letupan pendek gerabak.
• Ujian untuk beberapa M-peptida mempunyai kekhususan terhad (penulis melakukan ujian sensitif untuk menjelaskan perkara ini).
• Tiada kuasa yang mencukupi untuk memisahkan "ambang perlindungan" untuk penyakit dan keadaan pembawa.

Walau bagaimanapun, penemuan itu kukuh kerana:

• analisis telah dijalankan di banyak titik sepanjang tahun,
• ujian berfungsi telah digunakan (bukan sahaja "antibodi Indiax"),
• Umur, jantina, saiz keluarga dan tahap anti-M telah diambil kira.

Apa seterusnya?

• Percubaan vaksin SLO/SpyAD/SpyCEP (dan mungkin GAC) di negara beban tinggi – termasuk pada kanak-kanak di bawah umur 2 tahun.
• Penyeragaman ujian serologi supaya 'ambang perlindungan' boleh dibandingkan antara pusat.
• Pemerhatian kohort yang lebih panjang untuk memahami tempoh perlindungan dan kaitannya dengan titik akhir klinikal tertentu (angina, pyoderma, rematik).

Perkara utama dalam satu perenggan

Dalam persekitaran yang sangat endemik, kanak-kanak terdedah kepada streptokokus A sangat awal dan kerap. Tindak balas antibodi yang paling kuat adalah pada bayi di bawah umur 2 tahun. Tahap antibodi yang tinggi kepada SLO, SpyAD dan SpyCEP pada manusia dikaitkan dengan risiko episod baru jangkitan yang lebih rendah, dan antibodi ini berfungsi "berfungsi". Ini adalah hujah yang kukuh untuk strategi vaksin yang menyasarkan antigen yang dipelihara (sebagai tambahan kepada protein M) dan untuk mempertimbangkan usia awal vaksinasi.