Dadah Lama, Helah Kekebalan Baru: Benztropine 'Mengajar' Makrofaj untuk Menghancurkan Tuberkulosis

Para saintis telah menemui kesan antibakteria yang tidak dijangka dalam benztropine, ubat yang telah lama wujud untuk gejala penyakit Parkinson. Ia tidak membunuh bakteria tuberkulosis secara langsung, tetapi mendawai semula makrofaj perumah melalui reseptor histamin H1, menjadikan bakteria kurang mampu bertahan di dalam sel. Pada tikus dengan tuberkulosis aerosol, benztropine oral mengurangkan beban bakteria dalam paru-paru sehingga 70%; dalam model abses kulit Salmonella, suntikan tempatan mengurangkan saiz lesi sebanyak 71% dan mengurangkan bilangan bakteria kira-kira satu logaritma. Kerja ini diterbitkan dalam npj Antimicrobials and Resistance.

Latar belakang

Pada 2023, WHO merekodkan kira-kira 8.2 juta diagnosis baharu dan kira-kira 1.25 juta kematian — batuk kering sekali lagi menjadi pembunuh berjangkit utama. Kesakitan yang istimewa ialah bentuk tahan dadah (MDR/RR-TB), di mana rawatan adalah panjang, toksik dan selalunya tidak tersedia. Ini mendorong untuk strategi yang menguatkan imuniti hos, dan bukannya hanya memukul mikobakterium.

• Apakah terapi terarah hos (HDT) untuk TB? Ini adalah suplemen kepada rejimen standard yang menyasarkan sel perumah: ia meningkatkan mekanisme bakteria makrofaj, mencetuskan pengasidan autophagy/fagosom, menyekat keradangan yang merosakkan, dan membantu membaiki tisu paru-paru. Kelebihan mereka ialah risiko rintangan yang lebih rendah dan kesan pada beberapa laluan sekaligus. Calon termasuk metformin, statin, imatinib, vit. D, NSAID; ada yang telah mencapai ujian klinikal awal.
• Makrofaj sebagai "medan perang". M. tuberkulosis hidup di dalam makrofaj, menyekat pengasidan fagosom, tindak balas ROS, dan gabungan dengan lisosom. Terdapat bukti bahawa bakteria menggunakan laluan histamin hos: pengaktifan reseptor H1 (HRH1) pada makrofaj menghalang ROS yang bergantung kepada NOX2 dan melambatkan pengasidan, memudahkan kelangsungan hidup Mtb (isyarat GRK2–p38MAPK). Ini bermakna sekatan HRH1 ialah sasaran HDT yang logik.
• Mengapa benztropin menarik. Ia adalah ubat anti-Parkinsonian lama dengan aktiviti antimuskarinik dan antihistamin; profilnya membolehkannya menghalang HRH1 dan pada masa yang sama ia telah pun dikaji untuk keselamatan/farmakokinetik - iaitu calon untuk penempatan semula. (Sifat-sifat ini diterangkan dalam rujukan farmakologi.)
• Adakah terdapat sebarang preseden untuk HDT yang berjaya dalam TB? Terdapat isyarat, tetapi gambar bercampur-campur. Sebagai contoh, dalam RCT, metformin tidak mempercepatkan pensterilan sputum, tetapi ia mengurangkan keradangan yang berlebihan dan meningkatkan dinamik sinar-X — iaitu, ia menjejaskan "kualiti" pemulihan. Bagi statin, terdapat bukti praklinikal yang meyakinkan (autophagy melalui AMPK-mTOR-TFEB), tetapi terdapat sedikit bukti klinikal setakat ini. Ini menetapkan jangkaan yang realistik: HDT bukanlah pengganti antibiotik, tetapi pembantu dengan peluang untuk meningkatkan hasil.
• Perkara yang masih belum diselesaikan dalam HDT. Jawapan diperlukan tentang dos dan penghantaran (adakah kepekatan dalam makrofaj alveolar mencukupi), keselamatan dalam kursus panjang, interaksi ubat dengan ubat anti-TB, dan titik akhir yang betul (bukan hanya CFU, tetapi juga pemulihan fungsi paru-paru dan pengurangan kerosakan selepas TB).
• Bagaimanakah kerja baharu ini menyumbang kepada bidang ini? Ia menambah hujah mekanistik dan in vivo untuk HDT terarah HRH1: ia menunjukkan bahawa perencatan farmakologi H1 dalam makrofaj meningkatkan pengasidan fagosom dan mengehadkan pertumbuhan Mtb, manakala ubat oral mengurangkan beban bakteria dalam paru-paru tikus. Ini membuka jalan untuk: (1) ujian klinikal kecil adjuvant benztropine/analog HRH1-selektifnya, (2) pencarian biomarker tindak balas (aktiviti paksi HRH1 dalam monosit, keasidan fagosom), (3) penilaian teliti profil kesan sampingan dengan mengambil kira kesan antikolinergik.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Tapisan tinggi pustaka COVID Box (MMV) telah dilakukan pada makrofaj yang dijangkiti Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Antara "kena sasaran" adalah beberapa ubat yang diketahui - dan benztropine menonjol kerana ia berfungsi di dalam sel, tetapi tidak berfungsi dalam sup terhadap Mtb (sehingga 100 μM), iaitu terapi terarah hos (HDT), menyasarkan mekanisme hos.
• Aktiviti Benztropine dalam makrofaj manusia dan tikus telah disahkan; IC₅₀ ialah ~15 μM (THP-1) dan 4 μM (RAW264.7). Dari segi dinamik di dalam sel, ubat itu bertindak secara bakteriostatik - ia menghalang pembiakan Mtb, tetapi tidak "memotongnya" serta-merta.
• Dalam model tetikus tuberkulosis (jangkitan aerosol dos rendah), kursus dua minggu benztropine (10-20 mg/kg secara lisan) mengurangkan CFU paru-paru; dos 20 mg/kg memberikan pengurangan ≈70%—setanding dengan rifampin 10 mg/kg (≈80%). Tiada kesan ketara pada hati/limpa; sinergi dengan rifampin tidak diperhatikan dalam model ini sama ada.
• Dalam model bernanah Salmonella Typhimurium, satu suntikan tempatan benztropine (5 mg/kg) mengurangkan diameter lesi sebanyak 71% dan mengurangkan beban bakteria sebanyak lebih kurang 1 log; tanda-tanda klinikal penyakit juga berkurangan.

Bagaimana ini berfungsi

Kuncinya ialah benztropin menyekat reseptor histamin H1 (HRH1) pada makrofaj. Dalam tuberkulosis, histamin dan HRH1, menurut data pengarang dan kajian terdahulu, melemahkan mekanisme pertahanan sel. Jika HRH1 dihalang (dengan benztropine atau pyrilamine antihistamin klasik, atau gen HRH1 CRISPR/siRNA dimatikan), maka fagosom dengan Mtb lebih berasid, dan mikobakterium bertahan lebih teruk. Oleh itu, benztropin secara tidak langsung mengurangkan pertumbuhan intraselular Mtb - melalui perumah, dan bukan dengan menyerang mikrob secara langsung.

Mengapa ini penting?

• Kelas sasaran baharu. Pendekatan HDT (sasaran hos) mempunyai potensi untuk menghasilkan kurang rintangan berbanding antibiotik langsung dan boleh meningkatkan rejimen standard, terutamanya dalam TB tahan pelbagai ubat.
• Penempatan semula mempercepatkan laluan ke klinik. Benztropine telah dikenali sejak tahun 1950-an: ia mempunyai farmakokinetik dan data keselamatan. Pada tikus, pentadbiran oral berfungsi tanpa ketoksikan yang kelihatan pada dos yang diuji - ini adalah hujah "untuk" penyelidikan lanjut. (Anggaran setara manusia mungkin lebih tinggi daripada dos biasa "Parkinsonian" - ini masih perlu diuji.)
• Bukan setakat tuberkulosis. Kesan terhadap Salmonella dalam abses menunjukkan bahawa modulasi HRH1 boleh membantu dalam jangkitan bakteria intrasel yang lain.

Butiran dan had penting

• Dalam kultur sup Mtb, benztropine hampir tidak aktif (sehingga 100 μM) - iaitu, ia bukan pengganti antibiotik, tetapi calon tambahan (atau untuk situasi klinikal khas), iaitu sebagai HDT.
• Dalam model tetikus, sinergi dengan rifampicin tidak dilihat, mungkin disebabkan oleh dos, masa atau kekhususan organ. Ini tidak menolak faedah gabungan dalam rejimen lain, tetapi memerlukan reka bentuk percubaan yang berasingan.
• Laluan kepada pesakit melalui farmakologi HRH1: adalah perlu untuk menjelaskan pergantungan dos, kebolehtelapan ke dalam tisu paru-paru, profil kesan sampingan dan, mungkin, untuk membangunkan analog benztropine selektif HRH1 dengan penembusan yang kurang ke dalam CNS (untuk mengurangkan kesan antikolinergik/dopamin). Penulis telah menerangkan perkembangan pertama dalam aktiviti struktur.

Apa seterusnya?

• Fasa I/IIa: keselamatan dan farmakodinamik (biomarker pengaktifan makrofaj, keasidan fagosom) pada pesakit TB, pilihan - adjuvant kepada terapi standard.
• Biomarker tindak balas: Ekspresi/fungsi HRH1 dalam monosit/makrofaj, dinamik beban bakteria intrasel berdasarkan cap jari transkrip.
• Kimia: Penjanaan derivatif benztropin terpilih HRH1 berdasarkan gesaan SAR pengarang.

Sumber: Sahile HA et al. Benztropine ubat Parkinson mempunyai aktiviti antimikrob terarah hos yang bergantung kepada reseptor histamin 1 terhadap Mycobacterium tuberculosis. npj Antimikrobial dan Rintangan, 4 Ogos 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x