Gangguan RNA dengan selamat dan berkesan mengurangkan paras kolesterol dan trigliserida darah

RNA gangguan kecil (siRNA), terapi eksperimen yang menghalang gen yang terlibat dalam metabolisme lipoprotein, menunjukkan dalam percubaan klinikal yang dijalankan oleh penyelidik Gunung Sinai untuk mengurangkan tahap pelbagai jenis kolesterol dan trigliserida dengan ketara pada orang yang mengalami hiperlipidemia campuran, a keadaan yang berkaitan dengan tempat lemak terkumpul dalam darah.

Selain menggalakkan keselamatan awal dan keputusan keberkesanan dalam ujian klinikal, penyelidik Gunung Sinai telah mendapati bahawa terapi berasaskan gangguan RNA (RNAi) yang dipanggil zodasiran mungkin merupakan pilihan yang menjanjikan untuk mengurangkan tahap sejumlah lipoprotein aterogenik dengan ketara, yang memerlukan Ini memerlukan dos yang kurang kerap berbanding dengan rawatan tradisional. Hasilnya dibentangkan sebagai kajian klinikal lewat di Kongres Eropah mengenai Aterosklerosis di Lyon, Perancis, dan pada masa yang sama diterbitkan dalam Jurnal Perubatan New England.

Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) menyasarkan gen tertentu yang dinyatakan dalam hepatosit yang dikenali sebagai protein seperti angiopoietin 3 (ANGPTL3), yang memainkan peranan dalam mengawal tahap lipoprotein berketumpatan rendah (LDL), kolesterol bukan HDL (ukuran semua kolesterol "buruk") dalam darah, termasuk LDL) dan trigliserida. Pelbagai kajian telah mengenal pasti komponen ini meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular aterosklerotik.

"Kajian kami mewakili salah satu percubaan pertama perencat RNA untuk ANGPTL3 dengan faedah pembungkaman gen jangka panjang dan dos yang jarang berlaku, " kata pengarang utama kajian Robert Rosenson, MD, profesor perubatan (kardiologi) di Mount Icahn School of Ubat. Sinai dan Pengarah Lipid dan Metabolisme di Sistem Kesihatan Gunung Sinai.

"Bagi pesakit dengan hiperlipidemia campuran dan paras kolesterol LDL dan kolesterol bukan HDL yang meningkat secara berterusan, zodasiran mungkin mengembangkan keupayaan untuk menurunkan kolesterol 'buruk' melebihi rawatan tradisional seperti statin, yang berpotensi membawa kepada hasil pesakit yang lebih baik."

Hiperlipidemia campuran dicirikan oleh pengumpulan lemak dalam darah dan selalunya merupakan penyakit keturunan. Orang yang mengalami keadaan ini mungkin berlebihan berat badan dan berkemungkinan besar menghidap pradiabetes atau diabetes.

Dalam percubaan fasa 2b global (dikenali sebagai ARCHES-2) yang melibatkan 204 pesakit dengan hiperlipidemia campuran yang dirawat dengan zodasiran (50, 100 dan 200 mg) dan terapi standard termasuk statin, penyiasat memerhatikan pengurangan ketara dalam semua parameter lipid.

Ini termasuk pengurangan trigliserida sebanyak 54-74% berbanding plasebo, kolesterol LDL sehingga 20%, kolesterol bukan HDL sebanyak 36% dan baki kolesterol sebanyak 73-82%. Sisa kolesterol mengukur jumlah "sisa" atau sisa zarah lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL). Ia diukur dengan menambah HDL dan LDL dan menolak jumlah itu daripada jumlah kolesterol individu.

Mengurangkan sisa kolesterol amat penting kerana sisa ini boleh mengandungi sehingga empat kali lebih banyak kolesterol setiap zarah daripada LDL. Di samping itu, kajian terdahulu telah menunjukkan perkaitan antara tahap kolesterol sisa yang tinggi dan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

Penyelidik Gunung Sinai mencadangkan bahawa, berdasarkan kajian genetik terdahulu, magnitud pengurangan sisa kolesterol yang dilihat oleh zodasiran dalam kajian mereka boleh membawa kepada pengurangan 20% dalam kejadian jantung utama yang berulang.

Kajian ARCHES-2 juga mendapati bahawa zodasiran berkesan dalam mengurangkan apolipoprotein B, protein pengangkutan lipid dalam badan yang, dalam kepekatan tinggi, dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular.

"Tidak seperti fibrat dan minyak ikan, zodasiran mengurangkan apolipoprotein B dan dengan itu mungkin terapi berpotensi yang lebih menjanjikan untuk mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular," kata Dr. Rosenson.

Hasil kajian ini pada pesakit dengan hiperlipidemia campuran membina pada usaha terdahulu untuk memodulasi ANGPTL3 menggunakan evinacumab, antibodi monoklonal manusia sepenuhnya terhadap protein ANGPTL3 yang diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) untuk rawatan pesakit homozigot hiperkolesterolemia keluarga (HoFH).

“Kami percaya,” Dr. Rosenson menekankan, “bahawa berdasarkan keputusan yang menjanjikan ini, kajian lanjut diperlukan untuk menentukan potensi zodasiran, ubat penyiasatan yang boleh mengurangkan risiko kejadian kardiovaskular dalam pelbagai pesakit melalui terapi tunggal yang menyasarkan semua pecahan lipoprotein."