Gen dan umur mendedahkan bukti baru untuk variasi kognitif

Kajian terbaru yang diterbitkan dalam Nature Medicine mengkaji kesan gen dan umur tertentu pada keupayaan kognitif. Para penyelidik membincangkan kegunaan potensi penemuan mereka untuk mencipta kohort berstrata secara kognitif dan genotip untuk kajian epidemiologi dan intervensi masa depan.

Anggaran semasa mencadangkan bahawa sehingga 140 juta orang boleh mengalami demensia menjelang 2050, walaupun terdapat pembangunan rawatan baru.

Banyak ubat baru yang diluluskan untuk rawatan penyakit neurodegeneratif pada mulanya diuji pada orang yang mempunyai tahap penyakit yang maju dan tidak dapat dipulihkan, yang sering mengakibatkan keberkesanan terapi ini terhad. Oleh itu, meningkatkan pemahaman semasa tentang peringkat praklinikal dan peringkat awal neurodegenerasi boleh membantu menilai keberkesanan rawatan baharu untuk mencegah neurodegenerasi selanjutnya dan memulihkan kualiti hidup pesakit.

Ini mendorong kajian semasa, yang termasuk orang yang boleh diikuti dalam tempoh yang lama untuk mengetahui perkembangan demensia dan mungkin kesan ubat ke atasnya.

Semua peserta kajian adalah dari Institut Penyelidikan Kesihatan dan Penjagaan Kebangsaan (NIHR) di England, yang pada asalnya ditubuhkan sebagai pangkalan data sukarelawan untuk perubatan eksperimen dan ujian klinikal.

Kedua-dua genotip dan fenotip tersedia untuk semua peserta kajian, dengan majoriti daripada mereka sihat pada peringkat awal. Untuk tujuan ini, kohort Gen dan Kognisi (G&C), yang terdiri daripada lebih 21,000 peserta dalam Sumber Bio NIHR, telah dikenal pasti untuk panggilan yang disasarkan.

Kajian semasa mengkaji perubahan dalam prestasi kognitif (fenotip) dengan umur, genotip yang berkaitan, dan maklumat demografi dan sosioekonomi. Kajian itu termasuk sebelas ujian kognitif merentas pelbagai domain, serta dua ukuran baharu keupayaan kognitif, yang ditetapkan G6 dan G4.

G4 ialah ukuran ringkasan termasuk ingatan jangka pendek, cecair dan kecerdasan terhablur, manakala G6 ialah ukuran yang meringkaskan masa tindak balas, perhatian, kelajuan pemprosesan maklumat dan fungsi eksekutif. Latar belakang genetik untuk kedua-dua langkah digunakan untuk mengenal pasti lokus genetik baharu yang mempengaruhi status kognitif merentasi jangka hayat.

Hasil kajian menunjukkan bahawa kesemua 13 parameter mempunyai korelasi positif antara satu sama lain, kecuali perbendaharaan kata (VY), yang menunjukkan kedua-dua korelasi positif dan negatif.

Keputusan kajian telah diselaraskan untuk jenis peranti yang digunakan, yang sebaliknya akan menjejaskan markah ujian. Walau bagaimanapun, kajian masa depan juga harus mengambil kira bahawa jenis peranti berbeza mengikut umur, status sosioekonomi dan status pendidikan, yang menyumbang kepada fenotip yang berbeza.

Prestasi kognitif menurun dengan usia dalam semua ujian kecuali VY, yang meningkat dengan usia. Penemuan ini bercanggah dengan kajian terdahulu yang melaporkan penurunan VY pada orang yang berumur lebih dari 60 tahun.

Jantina menjelaskan 0.1–1.33% daripada variasi dalam prestasi kognitif, menunjukkan bahawa kedua-dua jantina mengalami jenis dan tahap penurunan kognitif yang serupa dari semasa ke semasa. G4 dan G6 menerangkan sebahagian besar variasi dalam setiap ujian.

Kedua-dua kumpulan dengan pendidikan paling rendah menunjukkan prestasi yang paling teruk, dengan pendidikan lwn keupayaan kognitif adalah linear. Kehadiran kekurangan mempunyai kaitan negatif dengan prestasi kognitif pada hampir semua ujian.

Genotip Apolipoprotein E (APOE), data yang tersedia untuk hampir 10,000 peserta, tidak berkorelasi dengan fenotip dalam mana-mana ujian. Pendekatan skor risiko poligenik penyakit Alzheimer (AD-PRS) tidak menunjukkan kesan yang signifikan terhadap prestasi kognitif.

Korelasi genotip-fenotip adalah lebih kuat daripada korelasi fenotip. Selain itu, kebolehwarisan fenotip adalah antara 0.06 hingga 0.28, yang serupa dengan kajian terdahulu.

Pemetaan fungsi gen yang berkaitan dengan G4 mengenal pasti gen yang terlibat dalam laluan imunologi pengantara mikroglia dalam gangguan kognitif pada orang dewasa yang lebih tua. Untuk G6, enzim bercabang glikogen 1 (GBE1), yang terlibat dalam metabolisme glikogen, dikaitkan dengan prestasi kognitif, mencadangkan peranannya dalam keupayaan kognitif umum.

Kajian persatuan seluruh genom (GWAS) mengenal pasti beberapa lokus baharu, salah satunya menjelaskan 185 kali lebih variasi dalam G4 berbanding APOE. Korelasi genetik yang kuat juga didapati antara IQ dan G4 dan G6.

Domain kecerdasan cecair dan terhablur mungkin menjadi penanda yang lebih baik untuk kejayaan pendidikan masa depan, kerana G4 mempunyai korelasi genetik lebih daripada dua kali ganda dengan pencapaian pendidikan berbanding G6. Yang penting, G4 dan G6 tidak menunjukkan korelasi yang kuat dengan penyakit Alzheimer (AD), menunjukkan bahawa kognisi normal dan AD mempunyai faktor genetik yang berbeza.

Kesimpulan Kajian semasa menggunakan pelbagai alat untuk membezakan mekanisme genetik kognisi normal daripada neurodegeneration. Menyedari laluan yang berbeza ini adalah perlu untuk mengenal pasti sasaran molekul untuk mencegah atau mengurangkan penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia.

Semua peserta kajian adalah orang Eropah kulit putih, mengehadkan kebolehgeneralisasian keputusan. Tambahan pula, kajian semasa tidak menilai semua domain kognitif.

Kajian masa depan diperlukan untuk melaksanakan pemetaan fungsi gen berkaitan G4. Walau bagaimanapun, ini adalah tugas yang sangat mencabar kerana kognisi haiwan tidak mencerminkan perubahan dalam kognisi manusia normal dengan usia.

Kami sedang mengulangi pemprofilan kognitif semua peserta untuk menentukan trajektori kognitif dari semasa ke semasa, mengembangkannya untuk merangkumi lebih banyak kumpulan etnik yang pelbagai, dan menjalankan penjujukan genom yang dibaca lama untuk memperkayakan potensi cabaran untuk kedua-dua penyelidik akademik dan industri.