Hidung memberitahu sebelum ingatan: kehilangan bau pada Alzheimer bermula dengan pecahan gentian norepinephrine

Olfaction adalah salah satu petunjuk paling sensitif bagi permulaan penyakit Alzheimer. Makalah baru dalam Nature Communications menunjukkan bahawa kunci kepada kehilangan awal bau bukanlah pada korteks atau plak amiloid, tetapi dalam "pintu masuk" sistem penciuman: tikus dengan patologi amiloid kehilangan beberapa akson norepinephrine dari locus coeruleus (LC) dalam mentol penciuman lama sebelum plak bau itu muncul, dan inilah yang mengganggu persepsi bau. Mekanismenya sangat mudah: mikroglia mengenali "tanda pembuangan" pada akson ini dan memfagositosisnya. Kelemahan genetik "makan" ini mengekalkan akson - dan deria bau. Pada orang yang mempunyai peringkat prodromal, penulis menemui gambar yang sama mengikut biomarker PET mikroglia dan histologi postmortem.

Latar belakang

Kehilangan bau awal adalah salah satu petanda neurodegenerasi yang paling konsisten. Ia terkenal dengan penyakit Parkinson, tetapi dalam penyakit Alzheimer (AD), hiposmia sering muncul sebelum hilang ingatan yang ketara. Sehingga kini, tumpuan utama penjelasan adalah "kortikal-amyloid": dipercayai bahawa kemerosotan bau adalah kesan sampingan pengumpulan Aβ/tau dan disfungsi kortikal. Walau bagaimanapun, sistem penciuman tidak berasal dari korteks, tetapi dalam mentol penciuman (OB), dan kerjanya diperhalusi oleh sistem modulasi menaik, terutamanya unjuran noradrenergik daripada lokus coeruleus (LC).

LC ialah "nod" pertama otak yang terlibat dalam AD: menurut data postmortem dan neuroimaging, kelemahannya direkodkan sudah pada peringkat prodromal. Norepinephrine daripada LC meningkatkan nisbah isyarat kepada hingar dan keplastikan "pembelajaran" dalam OB; ini bermakna kehilangan input LC secara langsung boleh merosakkan pengekodan bau walaupun sebelum perubahan kortikal. Secara selari, mikroglia, sel imun otak, berada di tempat kejadian. Biasanya, mereka "memangkas" sinaps dan mengeluarkan elemen rangkaian yang rosak, mengiktiraf "tanda pelupusan" pada membran (contohnya, fosfatidilserin luaran). Dalam tekanan kronik dan kegagalan protein, "sanitasi" sedemikian boleh berubah menjadi fagositosis yang berlebihan, menghalang rangkaian konduktor yang berfungsi.

Diambil bersama, ini membentuk hipotesis alternatif untuk hiposmia awal dalam AD: bukan plak semata-mata, tetapi kelemahan terpilih laluan LC→OB ditambah 'pembersihan' aksonal mikroglial. Idea ini secara biologi kukuh, tetapi sehingga baru-baru ini terdapat kekurangan bukti langsung mengenai perkara utama:

1. adakah pereputan bermula dengan akson LC (dan bukan dengan kematian neuron LC itu sendiri),
2. adakah ini berlaku sangat awal dan secara tempatan di OB,
3. adakah fagositosis mikroglial memainkan peranan utama, dan
4. sama ada korelasi manusia boleh dilihat - daripada ujian olfaktori, penanda mikroglia PET dan histologi.

Oleh itu, matlamat kajian semasa adalah untuk merungkai kehilangan pendawaian struktur daripada LC "pengaktifan lemah," untuk merungkai sumbangan amiloid dan pelepasan imun, untuk menunjukkan kausalitas menggunakan perencatan genetik fagositosis, dan untuk mengaitkan penemuan tetikus dengan awal AD pada manusia. Jika "pautan lemah" sememangnya terletak di sepanjang laluan LC→OB, ini membuka tiga arah praktikal: biomarker rangkaian prodrom (ujian penciuman mudah + pengimejan bulbar yang disasarkan), titik campur tangan baharu (modulasi pengecaman isyarat "makan-saya" microglia), dan anjakan paradigma dalam diagnosis awal daripada "amyloid yang spesifik di mana-mana".

Apa sebenarnya yang mereka temui?

• Pukulan terawal ialah mentol pencium. Dalam model App NL-GF, tanda pertama kehilangan akson LC muncul antara 1-2 bulan dan mencapai ~33% kehilangan ketumpatan gentian selama 6 bulan; dalam hippocampus dan korteks, pereputan bermula kemudian (selepas 6-12 bulan). Pada peringkat ini, bilangan neuron LC sendiri tidak berubah - ia adalah akson yang menderita.
• Bukan "semua modaliti secara umum", tetapi secara selektif LC→OB. Unjuran kolinergik dan serotonergik dalam mentol olfaktori tidak menipis pada peringkat awal, yang menunjukkan kekhususan lesi sistem norepinephrine.
• Tingkah laku mengesahkan mekanisme. Tikus kurang berjaya mencari makanan tersembunyi dan kurang bersedia untuk meneroka bau (vanila) dalam tempoh 3 bulan - manifestasi tingkah laku terawal yang diterangkan dalam model ini.
• Bukan NA basal, tetapi "tindak balas fasa". Menggunakan penderia pendarfluor GRAB_{NE}, telah ditunjukkan bahawa bau tikus yang sakit menyebabkan pembebasan norepinephrine yang ditimbulkan dalam mentol untuk bau yang berbeza.
• Mikroglia "makan" akson LC. Pencetus utama ialah pendedahan luaran fosfatidilserin pada membran akson; microglia mengenali "tag" ini dan memfagositosis gentian. Pengurangan genetik fagositosis mengekalkan akson LC dan sebahagiannya mengekalkan bau.

Perincian penting: kehilangan awal gentian LC dalam mentol olfaktori tidak dikaitkan dengan jumlah Aβ ekstraselular pada masa yang sama. Ini mengalihkan tumpuan daripada "plak" kepada kelemahan rangkaian tertentu dan pembersihan imun. Dan percubaan untuk "menaikkan kelantangan" akson LC yang tinggal secara kemogenetik tidak memulihkan tingkah laku - jadi ia bukan hanya masalah pengaktifan yang lemah, tetapi kehilangan struktur pendawaian.

Apa yang ditunjukkan pada orang

• Tandatangan PET mikroglia di kawasan penciuman. Pesakit dengan penyakit Alzheimer prodromal (SCD/MCI) telah meningkatkan isyarat TSPO-PET dalam mentol olfaktori - serupa dengan tikus berpenyakit awal. Ini, berdasarkan perbandingan tetikus/manusia, mencerminkan ketumpatan mikroglia yang lebih tinggi, dan bukan hanya "pengaktifan" mereka.
• Histologi mengesahkan kehilangan gentian LC. Dalam sampel postmortem mentol olfaktori, kes Alzheimer awal (Braak I-II) mempunyai ketumpatan NET+ (penanda akson LC) yang lebih rendah berbanding rakan sebaya yang sihat. Pada peringkat kemudian, ia tidak berkurangan lagi - "tetingkap kelemahan" awal telah pun ditutup.
• Ujian olfaktori "matang" bersama-sama dengan proses. Dalam prodrom, kecenderungan ke arah hiposmia kelihatan, dengan diagnosis yang nyata - kemerosotan yang boleh dipercayai dalam pengenalan bau.

Mengapa ini penting?

• Tetingkap diagnostik awal: Menggabungkan ujian penciuman mudah dengan pengimejan neuro yang disasarkan (cth TSPO-PET mentol pencium) boleh mengesan perubahan khusus rangkaian sebelum aduan kognitif berlaku.
• Titik permohonan baru untuk terapi. Jika hiposmia dalam Alzheimer dicetuskan oleh fagositosis mikroglial akson LC, maka sasarannya ialah laluan isyarat untuk mengenali akson fosfatidilserin dan "makan". Menghentikan proses ini pada peringkat awal bermakna berpotensi mengekalkan fungsi rangkaian.
• Anjakan paradigma. Tidak semua simptom awal ditentukan oleh amiloid: kerentanan rangkaian saraf tertentu (LC→OB) dan proses "sanitari" sistem imun mungkin lebih utama dalam masa.

Sedikit fisiologi untuk menyambung titik

• Locus coeruleus adalah sumber utama norepinephrine untuk otak depan; ia mengawal terjaga, perhatian, ingatan, dan penapisan deria, termasuk penciuman. Integritinya adalah peramal awal penurunan kognitif.
• Mentol olfaktori adalah "pembanding" bau pertama; norepinephrine daripada LC memperhalusi kerjanya, termasuk pembelajaran bau. Kehilangan input → nisbah isyarat-ke-bunyi yang lebih teruk → hiposmia.
• Microglia ialah "tukang kebun imun" otak: biasanya mereka memangkas sinaps dan membuang serpihan. Tetapi jika phosphatidylserine (biasanya tersembunyi di dalam membran) muncul pada akson, ia seperti label "buang" - dan cawangan rangkaian hilang.

Apakah maksud ini dalam amalan - hari ini

• Pertimbangkan pemeriksaan penciuman pada orang yang berisiko (sejarah keluarga, aduan "hilang bau") dan dalam gangguan kognitif ringan - ia murah dan bermaklumat.
• Protokol penyelidikan harus termasuk ujian penciuman dan TSPO-PET mentol penciuman sebagai penanda awal kelemahan rangkaian.
• Farmakologi peringkat awal mesti melihat bukan sahaja pada amiloid/tau, tetapi juga pada paksi mentol LC↔microglia↔olfaktori - daripada reseptor pengecaman fosfatidilserin kepada pengawal selia fagositosis.

Sekatan

• Tikus ≠ manusia. Mekanik asas ditunjukkan dalam model; manusia mempunyai bukti sokongan (TSPO-PET, bahagian postmortem), tetapi rantaian penyebabnya perlu dibuktikan dalam kajian klinikal.
• Kumpulan manusia kecil. TSPO-PET dilakukan dalam kumpulan kecil; hubungan tahap isyarat bulbar kepada dinamik penciuman masih perlu dijelaskan.
• Kesukaran menyasarkan mikroglia. Tidak mustahil untuk sepenuhnya "mematikan" fagositosis - otak memerlukannya. Persoalannya adalah dalam penalaan halus dan fasa penyakit yang betul.

Kesimpulan

Dalam Alzheimer, "hilang bau" mungkin akibat langsung daripada kehilangan awal gentian LC norepinephrine dalam mentol olfaktori, didorong oleh mikroglia; ini membuka pintu kepada biomarker rangkaian dan campur tangan awal sebelum kehilangan ingatan yang ketara berlaku.

Sumber: Meyer C. et al. Kehilangan akson noradrenergik Locus awal Coeruleus mendorong disfungsi olfaktori dalam penyakit Alzheimer. Nature Communications, 8 Ogos 2025. Akses terbuka. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8