Hipoksia sebagai penawar: Tahap oksigen yang rendah memulihkan pergerakan dalam penyakit Parkinson

Para saintis dari Institut Broad dan Mass General Brigham telah menunjukkan bahawa hipoksia kronik yang setanding dengan atmosfera di Kem Pangkalan Everest (~15% O₂) boleh menghentikan perkembangan dan malah gangguan pergerakan terbalik sebahagiannya pada tikus dengan model eksperimen penyakit Parkinson. Kajian itu diterbitkan dalam jurnal Nature Neuroscience.

Apakah yang dilakukan oleh penyelidik?

• Model Parkinsonisme: perubahan neurodegeneratif dopaminergik ciri PD telah diinduksi pada tikus menggunakan toksin MPTP.
• Intervensi: Haiwan disimpan di dalam bilik dengan tahap oksigen yang berkurangan (persekitaran hipoksik) selama beberapa minggu sebelum dan selepas pentadbiran MPTP. Tikus kawalan hidup dalam suasana biasa.
• Penilaian kesan: Aktiviti motor telah diuji pada silinder berputar dan dalam ujian koordinasi, dan survival neuron dinilai dengan imunostaining sel dopamin dalam substantia nigra.

Penemuan Utama

1. Pemulihan fungsi motor:

   • Tikus dalam hipoksia mengekalkan keupayaan untuk kekal pada silinder berputar pada hampir 90% tahap haiwan yang sihat, manakala haiwan kawalan kehilangan sehingga 60% penunjuk.

2. Perlindungan neuron dopamin:

   • Persekitaran hipoksik menindas pengumpulan berlebihan hidrogen peroksida dan penanda tekanan oksidatif, yang menyumbang kepada pemeliharaan neuron dopamin dalam substantia nigra.

3. Tetingkap untuk campur tangan:

   • Kesan neuroprotektif yang paling ketara diperhatikan apabila hipoksia dimulakan tidak lewat dari seminggu sebelum serangan toksik, tetapi walaupun selepas itu, "iklim gunung" mempercepatkan pemulihan separa.

Mekanisme yang dicadangkan

• Pengurangan tekanan oksidatif: pengurangan PO₂ mengurangkan pembentukan spesies oksigen reaktif, yang merupakan kunci dalam patogenesis PD.
• Pengaktifan laluan penyesuaian: hipoksia merangsang gen yang bergantung kepada HIF-1α yang meningkatkan rintangan neuron kepada tekanan metabolik dan toksik.
• Ekonomi metabolik: mengurangkan penggunaan oksigen meletakkan sel ke dalam "mod ekonomi", memperlahankan proses degeneratif.

"Dengan memerhatikan pemulihan fungsi motor, kami menyedari bahawa banyak neuron tidak mati - ia hanya ditindas. Hipoksia 'membangunkan' mereka dan melindunginya," kata pengarang senior bersama Vamsi Mootha.

Peluang dan Cabaran

• Hipoksia terapeutik: sesi pendek dalam ruang dengan pengurangan O₂ boleh menjadi pelengkap kepada kaedah klasik (L-dopa dan neurostimulasi).
• Keselamatan dan dos: adalah perlu untuk menentukan tahap optimum dan tempoh hipoksia untuk mengelakkan kesan sampingan (hipoksemia, risiko pulmonari).
• Percubaan klinikal: Masa hadapan – kajian rintis awal pada penghidap penyakit Parkinson untuk menguji toleransi 'terapi hipoksik' dan kesannya terhadap kualiti hidup.

Penulis menyerlahkan perkara penting berikut:

1. Neuroprotection melalui 'penjimatan' metabolik
   "Hipoksia meletakkan neuron dopamin ke dalam keadaan permintaan metabolik yang rendah, mengurangkan pembentukan spesies oksigen reaktif dan melindungi sel daripada ketoksikan MPTP," kata Prof. Vamsi Mootha.

2. Masa terapi penting
   "Kami melihat manfaat terbesar apabila hipoksia dimulakan 7 hari sebelum neurotoksin, tetapi hipoksia selepas strok juga mengakibatkan pemulihan separa fungsi, membuka tingkap untuk campur tangan klinikal," komen pengarang bersama Dr Jeffrey Miller.

3. Perspektif 'Terapi Hipoksik'
   "Beralih daripada farmakologi kepada modulasi terapeutik persekitaran otak ialah pendekatan yang asasnya baharu. Tugas kami sekarang ialah untuk menentukan parameter O₂ optimum dan mencipta protokol selamat untuk pesakit yang menghidap penyakit Parkinson," rumuskan Dr. Linda Zu.

Kerja ini membuka pendekatan paradigma baharu untuk memperlahankan neurodegenerasi dalam Parkinson - bukan melalui dadah, tetapi dengan mengawal udara ambien di dalam otak untuk mewujudkan keadaan yang serupa dengan keadaan di mana neuron dopamin bertahan.