Jangkitan kronik pada bahagian silang: bolehkah mikrob menyebabkan Alzheimer?

Para saintis yang diketuai oleh Randy Brutkiewicz telah menerbitkan ulasan dalam Trend dalam Neurosains yang menawarkan kriteria yang jelas dan peta jalan untuk menentukan sama ada jangkitan kronik sebenarnya boleh menyebabkan penyakit Alzheimer (AD). Kertas itu, "Apakah yang diperlukan untuk membuktikan bahawa jangkitan kronik adalah agen penyebab penyakit Alzheimer?" menjawab soalan yang telah lama diperdebatkan: Adakah persatuan antara mikrob dan AD mencukupi untuk mencapai tahap penyebab yang terbukti?

Mengapa ini penting?

Sepanjang dekad yang lalu, banyak pemerhatian telah terkumpul mengenai pengesanan pelbagai mikroorganisma dalam otak pesakit dengan AD: virus herpes simplex (HSV-1), patogen bakteria Porphyromonas gingivalis dari rongga mulut, kulat, dan lain-lain. Tetapi setakat ini, tiada hipotesis telah memperoleh status terbukti - terutamanya disebabkan oleh kekurangan data epidemiologi dan eksperimen yang kukuh.

Kriteria bukti yang dicadangkan

Penulis menyesuaikan postulat klasik Koch kepada realiti moden penyakit neurodegeneratif dan mencadangkan peta jalan enam peringkat:

1. Perkaitan teguh
   ― Pemilihan kohort besar di mana kehadiran mikroorganisma dalam CNS (melalui biopsi atau biomarker) boleh dipercayai berkorelasi dengan peringkat awal AD.

2. Siri masa
   - Kajian prospektif jangka panjang menunjukkan bahawa sel otak atau jangkitan periferi mendahului penurunan kognitif.

3. Mekanisme biologi
   ― Penerangan yang jelas tentang bagaimana patogen tertentu mencetuskan lata patologi AD: pengagregatan β-amyloid, fosforilasi protein tau, keradangan saraf kronik.

4. Pengesahan eksperimen
   ― Model pembiakan in vivo (cth tikus transgenik) di mana inokulasi patogen mengakibatkan perubahan seperti AD dan kecacatan tingkah laku.

5. Keterbalikan patologi
   - Intervensi anti-jangkitan atau vaksin yang menghalang atau sebahagiannya membalikkan perkembangan patologi AD dalam ujian praklinikal dan klinikal.

6. Kebolehgeneralisasian
   - Percubaan rawak berbilang pusat dengan populasi yang berbeza dan laluan jangkitan yang berbeza (hidung, hematogen, periferal) harus menghasilkan keputusan yang setanding.

Cabaran utama

• Sebilangan patogen yang berpotensi: HSV-1, P. gingivalis, kulat khusus dan juga "kuartet mikrob" mungkin terlibat.
• Bentuk jangkitan: kegigihan terpendam dalam neuron vs jangkitan kronik periferi dengan penembusan ke dalam CNS.
• Metrik dan biomarker: Kaedah piawai untuk mengesan patogen dalam tisu otak, CSF dan darah, serta tandatangan pengimejan neuro yang boleh dipercayai, diperlukan.

Kenyataan pengarang

"Kami tidak menafikan peranan penting penuaan, genetik dan metabolisme dalam AD," Randy Brutkiewicz menekankan. "Tetapi untuk hipotesis berjangkit untuk mendapatkan status terbukti, pengukuhan serius pangkalan epidemiologi dan eksperimen diperlukan."

"Matlamat utama adalah untuk mengumpulkan pakar neurologi, ahli mikrobiologi dan doktor untuk membangunkan protokol yang ketat, boleh dihasilkan semula dan kriteria bukti," tambah Wei Cao, pengarang bersama ulasan itu.

Penulis menyerlahkan penemuan dan cadangan utama berikut:

• Keperluan untuk Kohort Bakal
  "Hanya kajian jangka panjang yang mengesan jangkitan jauh sebelum manifestasi klinikal demensia akan dapat mewujudkan hubungan temporal antara jangkitan dan AD," kata Randy Brutkiewicz.

• Fokus pada mekanisme biologi
  "Adalah penting untuk memahami dengan tepat bagaimana patogen mencetuskan pengagregatan β-amyloid dan fosforilasi tau - tanpa mekanisme yang jelas, sebarang perkaitan akan kekal hanya korelasi," tambah Wei Cao.

• Pengesahan dalam model haiwan
  "Model in vivo terstandard diperlukan di mana inokulasi patogen tertentu menghasilkan semula patologi AD dan defisit kognitif," menekankan Julia Kim.

• Ujian Klinikal Intervensi
  "Jika peranan berjangkit disahkan, langkah seterusnya adalah untuk menguji vaksin atau antimikrobial untuk mencegah atau memperlahankan perkembangan penyakit Alzheimer," menyimpulkan pengarang bersama Maria Ramos.

Kajian ini menyediakan peta jalan yang jelas untuk menguji peranan mikrob dalam penyakit Alzheimer, menjemput komuniti saintifik untuk menyelaraskan usaha penyelidikan pelbagai disiplin. Jika hipotesis berjangkit disahkan, ia secara radikal boleh mengubah pendekatan kepada pencegahan dan rawatan AD, daripada pemeriksaan awal untuk jangkitan kronik kepada pembangunan terapi dan vaksin anti-jangkitan.