Kajian Mengenalpasti Laluan Biologi Berkaitan Menyebabkan Keradangan Kulit dalam Psoriasis

Penyelidikan baharu telah mengenal pasti laluan biologi—satu set tindak balas yang berkaitan dalam badan—yang membawa kepada keradangan yang dilihat dalam penyakit kulit psoriasis. Penulis kajian mengatakan penemuan ini boleh membawa kepada rawatan yang lebih baik untuk semua penyakit kulit radang, termasuk atopic dan dermatitis alergi, serta sejenis bisul yang dipanggil pustular hidradenitis.

Keradangan ialah tindak balas semula jadi tubuh terhadap kerengsaan dan jangkitan, tetapi apabila dibiarkan tidak terkawal, ia boleh menyebabkan lesi kemerahan, bersisik dan gatal yang menjadi ciri keadaan kulit ini.

Penyelidik terkemuka dari NYU Langone Health telah menemui bahawa laluan interleukin-17 (IL-17), yang aktivitinya disekat oleh ubat anti-radang sedia ada, mengaktifkan protein yang dipanggil hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF-1- alpha) dalam psoriasis. Para penyelidik berkata IL-17 telah lama diketahui aktif dalam keradangan, tetapi peranan HIF-1alpha tidak jelas sehingga kini.

Pasukan juga mendapati bahawa HIF-1 alpha membenarkan sel kulit yang meradang untuk memecahkan gula dengan lebih aktif untuk tenaga, menyokong metabolisme mereka dan membawa kepada penghasilan produk sampingan yang dipanggil laktat. Apabila sel T radang mengambil laktat, ia mencetuskan pengeluaran IL-17, meningkatkan keradangan.

Keputusan menunjukkan bahawa dalam sampel tisu kulit daripada orang yang menghidap psoriasis, ukuran aktiviti gen di sekitar IL-17 dan HIF-1-alpha adalah serupa, menunjukkan bahawa faktor ini berkaitan. Eksperimen ke atas tikus di mana psoriasis diaruhkan menunjukkan bahawa rawatan seterusnya dengan ubat eksperimen yang menyekat tindakan HIF-1-alpha, dipanggil BAY-87-2243, menyelesaikan lesi kulit radang.

Selain itu, sampel kulit daripada 10 pesakit yang berjaya dirawat dengan etanercept ubat anti-radang menunjukkan penurunan aktiviti kedua-dua IL-17 dan HIF-1alpha, menunjukkan bahawa menyekat IL-17 juga menyekat HIF-1alpha. Alfa.

"Keputusan kami menunjukkan bahawa pengaktifan HIF-1alpha adalah pemacu utama disfungsi metabolik yang dilihat dalam psoriasis dan tindakannya dicetuskan oleh IL-17, satu lagi molekul isyarat keradangan utama," kata pengarang utama kajian Shruti Naik, Ph.D., Profesor Madya, Pusat Pengajian Perubatan NYU Grossman, Jabatan Patologi dan Perubatan, dan Jabatan Dermatologi Ronald O. Perelman.

Eksperimen tambahan telah dijalankan ke atas sampel kulit daripada lima pesakit psoriasis yang kulitnya sihat dan meradang dirawat secara berasingan dengan sama ada BAY-87-2243 atau gabungan sedia ada ubat topikal (calcipotriene dan betamethasone dipropionate).

Para penyelidik kemudian membandingkan perbezaan dalam aktiviti gen radang sebagai ukuran impak dan mendapati bahawa perencat HIF-1-alpha mempunyai kesan yang lebih besar daripada ubat topikal sedia ada. Khususnya, sampel kulit yang bertindak balas terhadap terapi HIF-1alpha mempunyai 2,698 gen yang dinyatakan secara berbeza, manakala sampel yang dirawat dengan terapi standard mempunyai 147 gen yang dinyatakan secara berbeza.

Analisis genetik sampel kulit daripada 24 lagi pesakit psoriasis yang dirawat dengan ubat penyekat IL-17A secukinumab hanya menunjukkan penurunan, bukan peningkatan, dalam aktiviti gen berkaitan alfa HIF-1 berbanding dengan aktiviti HIF-1 gen -alpha dalam sembilan pesakit yang sihat tanpa psoriasis. Para penyelidik percaya bahawa ini menunjukkan bahawa menyekat tindakan HIF-1-alpha bergantung pada menyekat IL-17.

Eksperimen tambahan pada tikus menunjukkan bahawa menyekat penyerapan gula (glukosa) dalam kulit memperlahankan pertumbuhan penyakit psoriatik dengan mengehadkan metabolisme glukosa, atau glikolisis. Bilangan sel T radang dan tahap IL-17 menurun. Paras laktat juga didapati, hasil sampingan utama glikolisis, dalam kultur sel kulit psoriatik menurun selepas terdedah kepada ubat perencatan glikolisis 2-DG.

Menyasarkan pengeluaran laktat secara langsung dalam tikus psoriatik menggunakan krim kulit yang mengandungi laktat dehidrogenase, yang merendahkan laktat, juga memperlahankan perkembangan penyakit pada kulit, dengan penurunan bilangan sel T delta gamma radang dan penurunan dalam aktiviti IL-17. Sel T delta gamma telah ditunjukkan untuk mengambil laktat dan menggunakannya untuk menghasilkan IL-17.

"Penemuan kami mencadangkan bahawa menyekat tindakan HIF-1alpha atau sokongan metabolik glikolitiknya mungkin merupakan terapi yang berkesan untuk membendung keradangan," tambah Naik, yang juga pengarah bersekutu Judith dan Stuart Colton Centre for Autoimunity di NYU Langone.

p>

"Bukti penurunan peraturan HIF-1alpha, atau penindasannya, mungkin juga berfungsi sebagai biomarker, atau tanda molekul, bahawa terapi anti-radang lain berfungsi," kata Dr. Jose W. Sher, pengarang bersama kajian dan penolong profesor perubatan di sekolah perubatan. Grossman di NYU.

Scher, yang juga pengarah Pusat Arthritis Psoriatik dan Pusat Autoimun Judith dan Stuart Colton di NYU Langone, berkata pasukan itu merancang untuk membangunkan ubat eksperimen yang boleh menyekat kesan HIF-1 alfa dan laktat dalam kulit "untuk menamatkan kitaran ganas keradangan yang disebabkan oleh IL-17 dalam penyakit kulit Kajian kami dengan ketara memperluaskan kemungkinan untuk pilihan terapeutik."

Nike menekankan bahawa walaupun banyak rawatan yang tersedia untuk psoriasis, termasuk steroid dan ubat imunosupresif, mengurangkan keradangan dan gejala, mereka tidak menyembuhkan penyakit itu. Beliau berkata lebih banyak eksperimen diperlukan untuk menjelaskan ubat eksperimen yang paling berkesan untuk menghalang HIF-1alpha sebelum ujian klinikal boleh dimulakan. Naik dan pengarang bersama kajian utama Ipsita Subudhi dan Piotr Konieczny telah memohon paten (nombor permohonan A.S. 63/540,794) untuk terapi untuk penyakit kulit radang berdasarkan kerja mereka untuk menghalang HIF-1alpha.

Dianggarkan lebih daripada 8 juta rakyat Amerika dan 125 juta orang di seluruh dunia mengalami penyakit psoriatik. Keadaan ini memberi kesan sama rata kepada lelaki dan wanita.

Hasilnya diterbitkan dalam majalah Kekebalan.