Mengapa pesakit kanser paru-paru yang tidak merokok mempunyai hasil yang lebih teruk?

Penyelidik dari University College London (UCL), Francis Crick Institute dan AstraZeneca telah menemui sebab mengapa rawatan yang disasarkan untuk kanser paru-paru bukan sel kecil gagal memberi kesan kepada sesetengah pesakit, terutamanya mereka yang tidak pernah merokok.

Satu kajian yang diterbitkan dalam Nature Communications menunjukkan bahawa sel-sel kanser paru-paru dengan dua mutasi genetik tertentu lebih berkemungkinan menggandakan beban genomik mereka, yang membantu mereka bertahan dalam rawatan dan mengembangkan daya tahan terhadapnya.

Di UK, kanser paru-paru adalah jenis kanser ketiga paling biasa dan penyebab utama kematian kanser. Kira-kira 85% pesakit kanser paru-paru mempunyai kanser paru-paru bukan sel kecil (NSCLC), dan ia adalah jenis yang paling biasa pada pesakit yang tidak pernah merokok. Dianggap secara berasingan, kanser paru-paru dalam "tidak pernah merokok" adalah penyebab kematian kanser kelima paling biasa di seluruh dunia.

Mutasi genetik yang paling biasa ditemui dalam NSCLC melibatkan gen reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), yang membolehkan sel kanser berkembang lebih cepat. Ia ditemui dalam sekitar 10-15% kes NSCLC di UK, terutamanya pada pesakit yang tidak pernah merokok.

Kemandirian bergantung pada peringkat kanser, dan hanya kira-kira satu pertiga daripada pesakit dengan peringkat IV NSCLC dan mutasi EGFR bertahan selama tiga tahun.

Rawatan kanser paru-paru yang menyasarkan mutasi ini, yang dikenali sebagai perencat EGFR, telah wujud selama lebih daripada 15 tahun. Walau bagaimanapun, sementara sesetengah tumor kanser pesakit mengecut dengan perencat EGFR, pesakit lain, terutamanya mereka yang mempunyai mutasi tambahan dalam gen p53 (yang memainkan peranan dalam menyekat tumor), tidak bertindak balas terhadap rawatan dan mempunyai kadar kelangsungan hidup yang lebih teruk. Tetapi saintis dan doktor tidak dapat menjelaskan mengapa ini berlaku.

Untuk mencari jawapannya, para penyelidik menganalisis semula data daripada ujian perencat EGFR terbaru AstraZeneca, osimertinib. Mereka melihat imbasan asas dan imbasan susulan pertama yang diambil selepas beberapa bulan rawatan pada pesakit dengan mutasi EGFR atau mutasi EGFR dan p53.

Pasukan itu membandingkan setiap tumor dalam imbasan, lebih banyak daripada yang diukur dalam kajian asal. Mereka mendapati bahawa pada pesakit dengan hanya mutasi EGFR, semua tumor mengecut sebagai tindak balas kepada rawatan. Tetapi pada pesakit dengan kedua-dua mutasi, sementara beberapa tumor mengecut, yang lain berkembang, bukti rintangan cepat terhadap dadah. Jenis tindak balas ini, di mana beberapa tetapi tidak semua kawasan kanser mengecut sebagai tindak balas kepada rawatan ubat dalam satu pesakit, dikenali sebagai "tindak balas bercampur," dan ia memberikan cabaran kepada pakar onkologi yang menjaga pesakit kanser.

Untuk menyiasat mengapa sesetengah tumor dalam pesakit ini lebih terdedah kepada rintangan dadah, pasukan itu kemudian memeriksa model tetikus dengan kedua-dua mutasi EGFR dan p53. Mereka mendapati bahawa dalam tumor tahan pada tikus ini, lebih banyak sel kanser telah menggandakan beban genomik mereka, memberikan mereka salinan tambahan semua kromosom mereka.

Para penyelidik kemudian merawat sel-sel kanser paru-paru di makmal, beberapa dengan hanya satu mutasi EGFR dan yang lain dengan kedua-dua mutasi, dengan perencat EGFR. Mereka mendapati bahawa selepas lima minggu pendedahan kepada ubat itu, peratusan sel yang jauh lebih tinggi dengan kedua-dua mutasi berganda dan beban genomik berganda telah membiak menjadi sel baru yang tahan terhadap ubat.

Profesor Charles Swanton, dari University College London dan Francis Crick Institute, berkata: "Kami telah menunjukkan mengapa mempunyai mutasi p53 dikaitkan dengan kelangsungan hidup yang lebih teruk pada pesakit dengan kanser paru-paru yang tidak merokok, yang merupakan gabungan mutasi EGFR dan p53 yang membolehkan genom digandakan. Ini meningkatkan risiko membangunkan sel tahan dadah melalui ketidakstabilan kromosom."

Pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil telah pun diuji untuk mutasi EGFR dan p53, tetapi pada masa ini tiada ujian standard untuk mengesan kehadiran penduaan genom keseluruhan. Penyelidik sedang mencari cara untuk membangunkan ujian diagnostik untuk kegunaan klinikal.

Dr Crispin Highley, dari University College London dan pakar onkologi perunding di University Hospitals London, berkata: "Sebaik sahaja kami dapat mengenal pasti pesakit dengan mutasi EGFR dan p53 yang tumornya memaparkan duplikasi genom keseluruhan, kami akan dapat merawat pesakit ini dengan lebih selektif. Ini boleh bermakna pengawasan yang lebih intensif, radioterapi lebih awal atau ablasi untuk menyasarkan tumor tahan tumor yang lain, atau penggunaan awal ubat-ubatan EGFRsib seperti perencat tahan EFR, atau penggunaan ubat-ubatan yang lebih awal. kemoterapi."