Mengkaji mekanisme ruam kulit yang disebabkan oleh ubat

Walaupun ubat-ubatan sering membantu pesakit memulihkan atau memperbaiki keadaan mereka, berjuta-juta orang di seluruh dunia mengalami reaksi toksik yang tidak dapat diramalkan terhadap ubat-ubatan setiap tahun. Khususnya, ruam ubat, yang disertai dengan gejala seperti kemerahan, melepuh dan gatal-gatal pada kulit, adalah perkara biasa.

Ruam dadah yang teruk boleh mengancam nyawa dan mempunyai kesan berpanjangan. Oleh itu, memahami bagaimana dan mengapa ruam dadah berlaku adalah bidang penyelidikan yang penting dalam sains perubatan.

Untuk tujuan ini, kajian terdahulu telah mengenal pasti varian khusus dalam gen tertentu sebagai agen penyebab yang berpotensi untuk letusan dadah. Para saintis percaya bahawa gen yang mengekod antigen leukosit manusia (HLA), protein yang dinyatakan pada permukaan sel darah putih yang memainkan peranan penting dalam sistem imun, terlibat dalam ruam dadah. Walau bagaimanapun, teori semasa tidak dapat menjelaskan mengapa letusan ubat yang berkaitan dengan HLA biasanya muncul pada kulit dan bukannya pada berbilang organ di seluruh badan.

Untuk menangani jurang pengetahuan ini, pasukan penyelidik termasuk ahli fakulti Shigeki Aoki, Kousei Ito dan Akira Kazaoka dari Sekolah Siswazah Sains Perubatan dan Farmaseutikal Universiti Chiba menjalankan kajian mendalam tentang hubungan antara HLA dan letusan dadah. Keputusan mereka diterbitkan dalam PNAS Nexus.

Para penyelidik mula-mula menjalankan satu siri eksperimen pada keratinosit tetikus, yang merupakan jenis sel utama yang ditemui dalam kulit. Keratinosit ini telah diubah suai untuk menyatakan varian spesifik gen HLA yang dipanggil HLA- B57:01, yang secara khusus mengikat kepada ubat antivirus abacavir. Mereka kemudian mengesahkan keputusan ini dalam tikus kejuruteraan genetik yang menyatakan HLA- B57:01 yang terdedah kepada abacavir.

Penyelidik mendapati bahawa keratinosit yang mengekspresikan HLA-B*57:01 dan terdedah kepada abacavir mempamerkan tindak balas tegasan retikulum endoplasma (ER), seperti pembebasan segera kalsium ke dalam sitosol dan peningkatan ekspresi protein kejutan haba 70 (HSP70). Mereka juga memerhatikan peningkatan pengeluaran sitokin dan penghijrahan sel imun. Pendedahan kepada abacavir menyebabkan salah lipatan HLA dalam ER, yang membawa kepada tekanan ER.

Tambahan pula, penyelidik mendapati bahawa tekanan ER boleh dikurangkan dengan menggunakan 4-fenilbutirat (4-PB). Dengan menghapuskan tekanan ini, mereka dapat menekan timbulnya gejala ruam dadah yang teruk. Pengetahuan baharu ini boleh menyediakan asas untuk pilihan rawatan inovatif untuk ruam dadah.

Tetapi bagaimanakah maklumat baharu ini berbeza dengan apa yang telah diketahui tentang HLA?

"Molekul HLA ialah komponen penting dalam sistem imun kita, biasanya membentangkan antigen asing kepada sel darah putih, yang menilai antigen ini sebagai diri atau bukan diri. Dalam peranan yang ditetapkan ini, HLA biasanya memainkan peranan kecil," jelas Dr.. Aoki.

"Walau bagaimanapun, kajian kami menyerlahkan fungsi baharu molekul HLA dalam sel kulit. Kami mendapati bahawa genotip HLA tertentu dalam keratinosit boleh mengenali ubat tertentu sebagai asing, menyebabkan tindak balas tekanan retikulum endoplasma."

Secara keseluruhan, hasil kajian ini mendedahkan peranan baharu protein HLA dalam mengesan dan bertindak balas terhadap potensi ancaman dalam sel kulit. Oleh itu, fungsi mereka mungkin melampaui persembahan mudah antigen kepada sistem imun. Selain itu, memandangkan varian HLA individu boleh ditentukan melalui ujian genetik, penyelidikan ini boleh membantu membangunkan langkah pencegahan dan kaedah diagnostik terhadap tindak balas buruk dadah yang teruk.

Menurut Dr. Aoki, ini adalah selaras dengan hala tuju dan trend semasa dalam sains perubatan. "Dalam tempoh 10 tahun, kami menjangkakan akan memasuki era 'keseluruhan genom', apabila perubatan diperibadikan berdasarkan genom individu akan menjadi amalan standard," ulasnya.

"Berdasarkan hasil kajian ini, kami percaya bahawa pemahaman menyeluruh tentang mekanisme yang mendasari tindak balas buruk ubat-ubatan yang bergantung kepada HLA akan membolehkan penjagaan kesihatan yang selamat sambil membolehkan pesakit mengelakkan penderitaan yang tidak perlu akibat kesan sampingan."

Secara keseluruhan, penyelidikan masa depan dalam bidang ini mungkin meminimumkan kejadian ruam dadah dan menyelamatkan orang daripada tindak balas buruk dadah yang boleh membawa maut.