Mikrobiota ibu memprogramkan pembangunan nod tekanan pada anak akan datang

Satu kertas kerja yang diterbitkan dalam Hormones and Behavior menunjukkan bahawa mikrobiota usus menetapkan parameter untuk pembangunan nukleus paraventricular hypothalamus (PVN), pusat utama untuk tindak balas tekanan. Tikus yang dibesarkan tanpa mikrob (bebas kuman, GF) mempunyai lebih sedikit sel dalam PVN dalam tempoh neonatal dan pada masa dewasa, tanpa mengubah isipadu nukleus (iaitu, ketumpatan sel yang berkurangan). Penyusuan silang menunjukkan bahawa kesannya diprogramkan walaupun sebelum kelahiran, melalui mikrobiota ibu.

Latar belakang

Apakah PVN dan mengapa ia penting?
Nukleus paraventrikular hipotalamus (PVN) ialah "hub" sistem tekanan: neuron CRHnya mencetuskan paksi hipotalamus-pituitari-adrenal (HPA) dan mempengaruhi tingkah laku, motivasi, keseimbangan air-garam dan metabolisme tenaga. Oleh itu, sebarang perubahan dalam komposisi selular PVN berpotensi mengubah kereaktifan tekanan dan homeostasis.

Mikrobiota dan Paksi Tekanan: Data Klasik
Walaupun dalam eksperimen "klasik", ia menunjukkan bahawa pada tikus yang dibesarkan tanpa kuman (bebas kuman, GF), tindak balas tekanan paksi HPA adalah hiperreaktif; penjajahan dengan bakteria "mesra" (cth, Bifidobacterium) menormalkan sebahagian fenotip ini. Ini adalah petunjuk langsung pertama bahawa mikrob usus "menala" sistem neuroendokrin tekanan.

Mikrobiota Ibu dan Perkembangan Otak Pranatal
Ia kemudiannya mendapati bahawa kesannya bermula sebelum kelahiran: pengurangan mikrobiota pada wanita hamil (antibiotik/GF) mengganggu ekspresi gen aksonogenesis dalam embrio dan pembentukan laluan thalamocortical; kemungkinan mediator adalah metabolit termodulat mikrob yang memberi isyarat kepada otak yang sedang berkembang. Ini telah didokumenkan dalam kertas peringkat Alam.

"Kotak gear" neuroimun:
Mikrob usus mikroglia memacu kematangan dan fungsi mikroglia, tukang kebun utama otak yang sedang berkembang yang mengawal selia apoptosis/pemangkasan sinaptik dan tindak balas keradangan. Dengan ketiadaan mikrobiota, mikroglia tidak matang dan rosak dari segi fungsi; pemulihan komuniti mikrob sebahagiannya menyelamatkan fenotip. Ini menyediakan mekanisme yang mana mikrobiota periferal boleh mendawai semula litar neuron.

Mengapa tumpuan kepada PVN sekarang?
PVN ialah puncak HPA dan juga merupakan nod yang sensitif kepada tekanan awal dan isyarat pemakanan. Bukti telah muncul bahawa aktiviti neuron PVN^CRH bukan sahaja memacu tindak balas kortisol tetapi juga mempengaruhi tingkah laku/motivasi; oleh itu, perubahan dalam seni bina selular PVN mungkin mempunyai akibat jangka panjang untuk daya tahan tekanan.

Apa yang hilang sebelum kerja semasa
Telah diketahui bahawa (a) mikrobiota "memutar" paksi HPA dan (b) mikrobiota ibu memprogramkan trajektori perkembangan saraf. Tetapi terdapat jurang: adakah terdapat kesan anatomi ini secara khusus dalam PVN — adakah bilangan/ketumpatan sel berubah dan bilakah "tetingkap sensitiviti" dibuka (sebelum atau selepas kelahiran)? Kerja dalam Hormon dan Tingkah Laku menutup jurang ini: dengan ketiadaan mikrobiota, tikus mengalami penurunan bilangan sel PVN pada bayi baru lahir dan orang dewasa tanpa mengubah jumlah nukleus, dan pemberian silang menunjukkan bahawa pengaturcaraan bermula sebelum kelahiran.

Implikasi dan Batu Seterusnya
Jika mikrobiota ibu menetapkan ketumpatan sel PVN dalam rahim, maka pengubah suai mikrobiota (diet ibu, antibiotik, jangkitan, probiotik/postbiotik) boleh mempengaruhi "penalaan" paksi tekanan dalam anak. Kerja lanjut akan memerlukan: profil PVN sel tunggal (yang neuron - CRH/AVP/OT - terjejas), ujian fungsi HPA dan fenotip tingkah laku pada orang dewasa, dan menguji peranan metabolit tertentu (cth, asid lemak rantai pendek) sebagai molekul isyarat antara usus dan otak yang sedang berkembang.

Bagaimanakah ini diuji?

Penulis membandingkan keturunan tikus normal (dijajah) (CC) dan tikus steril (GF), dan juga menggunakan pemberian silang sejurus selepas kelahiran:

• CC → CC (kawalan),
• GF → GF (ibu steril dan anak anjing steril),
• GF → CC (anak anjing steril dipindahkan kepada ibu biasa).

Pada hari ke-7 hayat, tikus GF → GF dan GF → CC mempunyai kiraan sel yang lebih rendah dalam PVN berbanding tikus CC → CC, dengan volum PVN kekal sama — justeru penurunan ketumpatan sel. Percubaan kedua dalam tikus GF dewasa juga mengesahkan penurunan dalam kiraan sel dalam PVN (dengan volum kekal sama). Terdapat dua kesimpulan: 1) peningkatan kematian sel pada bayi baru lahir GF meninggalkan tanda kekal; 2) kerana pemindahan kepada ibu "mikrob" pada hari kelahiran tidak membetulkan kekurangan, mikrobiota ibu menetapkan trajektori perkembangan yang sudah ada di dalam rahim. Ia juga diperhatikan bahawa status mikrobiota dan jantina mempengaruhi saiz keseluruhan otak depan (lebih besar pada tikus GF; lebih besar pada perempuan), tanpa sebarang interaksi faktor.

Mengapa ini penting?

PVN ialah struktur nod yang memulakan paksi tindak balas tegasan (HPA), dan terlibat dalam pengawalseliaan fungsi autonomi, keseimbangan air-garam dan pemakanan. Jika mikrobiota ibu "memusingkan" bilangan neuron dalam PVN sebelum kelahiran, ini menambah pautan anatomi langsung kepada rantaian "microbiota-otak" yang semakin meningkat dan membantu menjelaskan mengapa faktor awal (pemakanan, antibiotik, bersalin) mempunyai kesan yang ketara terhadap rintangan tekanan dan tingkah laku di kemudian hari. Hasilnya sesuai secara logik dengan pemerhatian sebelumnya mengenai pengaruh mikrobiota pada kematian neuron perinatal dan mikroglia.

Perkara yang tidak dibuktikan oleh ini (had)

• Ini adalah model tetikus: pemindahan kepada manusia memerlukan berhati-hati.
• Perubahan dalam "nombor sel" tidak secara langsung menunjukkan neuron mana yang terjejas (cth neuron CRH PVN) atau bagaimana perubahan fungsi (hormon tekanan, tingkah laku).
• Mekanismenya tetap terbuka: adakah metabolit mikrob ini (asid lemak rantaian pendek, dll.), isyarat imun, atau interaksi dengan glia? Eksperimen yang disasarkan diperlukan. (Sastera yang disemak menunjukkan kedua-dua laluan.)

Apa seterusnya?

• Transkriptom PVN sel tunggal selepas manipulasi mikrobiota (termasuk penyelamatan metabolit terpilih) dan ujian fungsi paksi HPA.
• Menguji sejauh mana "tetingkap sensitiviti" terhad kepada tempoh intrauterin dan masa awal selepas bersalin.
• Hubungan antara perubahan anatomi dan fenotip tingkah laku pada orang dewasa (reaktiviti tekanan, pemakanan, tidur) - dan sama ada ia boleh "diperbaiki" kemudian.

Sumber: Hormon dan Tingkah Laku, Epub 21 Apr 2025; Cetakan Jun 2025 (Jilid 172, Perkara 105742). Pengarang: YC Milligan et al., Institut Neurosains Universiti Negeri Georgia. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742