Otak mini manusia pertama dengan penghalang darah-otak berfungsi telah dicipta

Penyelidikan baharu oleh pasukan yang diketuai oleh pakar di Cincinnati Children's telah mencipta otak mini manusia pertama di dunia dengan penghalang darah-otak (BBB) yang berfungsi sepenuhnya.

Kejayaan penting ini, yang diterbitkan dalam jurnal Sel Stem Sel, menjanjikan untuk mempercepatkan pemahaman dan memperbaiki rawatan untuk pelbagai jenis penyakit otak, termasuk strok, penyakit serebrovaskular, kanser otak, penyakit Alzheimer, penyakit Huntington, Penyakit Parkinson dan keadaan neurodegeneratif yang lain.

“Ketiadaan model BBB manusia yang tulen telah menjadi halangan utama dalam kajian penyakit saraf,” kata pengarang utama kajian Dr. Ziyuan Guo.

"Kejayaan kami melibatkan penjanaan organoid BBB manusia daripada sel stem pluripoten manusia, meniru perkembangan neurovaskular manusia untuk mencipta gambaran tepat tentang penghalang dalam tisu otak yang sedang berkembang dan berfungsi. Ini merupakan kemajuan penting kerana model haiwan yang kami gunakan pada masa ini tidak menggambarkan perkembangan otak manusia dengan tepat dan kefungsian BBB."

Apakah penghalang darah-otak?

Tidak seperti seluruh badan kita, saluran darah di otak mempunyai lapisan tambahan sel padat yang mengehadkan saiz molekul yang boleh melalui aliran darah ke sistem saraf pusat (CNS) secara mendadak.

Penghalang yang berfungsi dengan betul menyokong kesihatan otak dengan menghalang bahan berbahaya daripada masuk sambil membenarkan nutrien penting sampai ke otak. Walau bagaimanapun, halangan yang sama ini juga menghalang banyak ubat yang berpotensi bermanfaat daripada sampai ke otak. Di samping itu, beberapa gangguan saraf disebabkan atau bertambah teruk apabila BBB tidak terbentuk dengan betul atau mula rosak.

Perbezaan ketara antara otak manusia dan haiwan bermakna banyak ubat baharu yang menjanjikan yang dibangunkan menggunakan model haiwan kemudiannya gagal berfungsi seperti yang diharapkan dalam ujian manusia.

"Kini, melalui biokejuruteraan sel stem, kami telah membangunkan platform inovatif berdasarkan sel stem manusia yang membolehkan kami mengkaji mekanisme kompleks yang mengawal fungsi dan disfungsi BBB. Ini memberikan peluang yang belum pernah berlaku sebelum ini untuk penemuan ubat baharu dan campur tangan terapeutik, "kata Guo.

Mengatasi masalah yang telah lama wujud

Pasukan penyelidik di seluruh dunia berlumba-lumba untuk membangunkan organoid otak—struktur 3D yang kecil dan berkembang yang meniru peringkat awal pembentukan otak. Tidak seperti sel yang ditanam dalam hidangan makmal rata, sel-sel organoid saling berkaitan. Mereka menyusun sendiri ke dalam bentuk sfera dan "berkomunikasi" antara satu sama lain, seperti yang dilakukan oleh sel manusia semasa perkembangan embrio.

Cincinnati Children's telah menjadi peneraju dalam pembangunan jenis organoid lain, termasuk organoid usus, perut dan esofagus berfungsi pertama di dunia. Tetapi sehingga kini, tiada pusat penyelidikan yang mampu mencipta organoid otak yang mengandungi lapisan penghalang khas yang terdapat dalam saluran darah otak manusia.

Kami memanggil mereka model baharu "BBB assembloids"

Pasukan penyelidik memanggil model baharu mereka "BBB assembloids." Nama mereka mencerminkan pencapaian yang membolehkan kejayaan ini. Asembleloid ini menggabungkan dua jenis organoid yang berbeza: organoid otak, yang mereplikasi tisu otak manusia dan organoid saluran darah, yang meniru struktur vaskular.

Proses gabungan bermula dengan organoid otak berdiameter 3-4 milimeter dan organoid saluran darah berdiameter lebih kurang 1 milimeter. Dalam tempoh kira-kira sebulan, struktur berasingan ini bergabung menjadi satu sfera dengan diameter lebih daripada 4 milimeter (kira-kira 1/8 inci atau lebih kurang saiz biji bijan).

Perihalan imej: Proses menggabungkan dua jenis organoid untuk mencipta organoid otak manusia yang merangkumi penghalang darah-otak. Kredit: Kanak-kanak Cincinnati dan Sel Stem Sel.

Organoid bersepadu ini menyusun semula banyak interaksi neurovaskular kompleks yang diperhatikan dalam otak manusia, tetapi ia bukan model otak yang lengkap. Contohnya, tisu tidak mengandungi sel imun dan tidak mempunyai sambungan ke seluruh sistem saraf badan.

Pasukan penyelidik Cincinnati Children telah membuat kemajuan lain dalam menggabungkan dan melapis organoid daripada jenis sel yang berbeza untuk mencipta "organoid generasi seterusnya" yang lebih kompleks. Kemajuan ini telah membantu memaklumkan kerja baharu untuk mencipta organoid otak.

Adalah penting untuk ambil perhatian bahawa assembloid BBB boleh ditanam menggunakan sel stem manusia neurotipikal atau sel stem daripada orang yang mempunyai penyakit otak tertentu, sekali gus mencerminkan variasi gen dan keadaan lain yang boleh menyebabkan disfungsi penghalang darah-otak. p>

Bukti awal konsep

Untuk menunjukkan potensi utiliti assembloid baharu, pasukan penyelidik menggunakan barisan sel stem yang diperolehi oleh pesakit untuk mencipta assembloid yang menyusun semula ciri-ciri utama keadaan otak yang jarang ditemui dengan tepat yang dipanggil kecacatan cerebral cavernous.

Gangguan genetik ini, yang dicirikan oleh gangguan keutuhan penghalang darah-otak, mengakibatkan pembentukan gugusan saluran darah yang tidak normal di dalam otak, yang sering menyerupai raspberi dalam penampilan. Gangguan ini meningkatkan risiko strok dengan ketara.

"Model kami menghasilkan semula fenotip penyakit dengan tepat, memberikan pandangan baharu tentang patologi molekul dan selular penyakit serebrovaskular," kata Guo.

Aplikasi yang berpotensi

Pengarang bersama melihat banyak aplikasi yang berpotensi untuk himpunan BBB:

• Pemeriksaan ubat yang diperibadikan: Aassembloid BBB yang diperoleh pesakit boleh berfungsi sebagai avatar untuk menyesuaikan terapi kepada pesakit berdasarkan profil genetik dan molekul mereka yang unik.
• Pemodelan Penyakit: Beberapa gangguan neurovaskular, termasuk keadaan yang jarang berlaku dan kompleks genetik, kekurangan sistem model yang baik untuk penyelidikan. Kejayaan dalam mencipta perhimpunan BBB boleh mempercepatkan pembangunan model tisu otak manusia untuk lebih banyak keadaan.
• Penemuan ubat berkeupayaan tinggi: Meningkatkan pengeluaran assemblyloid mungkin membolehkan analisis yang lebih tepat dan pantas sama ada ubat otak yang berpotensi boleh melintasi BBB dengan berkesan.
• Ujian Toksin Alam Sekitar: Selalunya berdasarkan sistem model haiwan, BBB assembleloid boleh membantu menilai kesan toksik bahan pencemar alam sekitar, farmaseutikal dan sebatian kimia lain.
• Pembangunan imunoterapi: Dengan meneroka peranan BBB dalam penyakit neuroinflamasi dan neurodegeneratif, assembleloid baharu mungkin menyokong penghantaran terapi imun ke otak.
• Penyelidikan Kejuruteraan Bio dan Biobahan: Jurutera bioperubatan dan saintis bahan boleh memanfaatkan model makmal BBB untuk menguji biobahan baharu, kenderaan penghantaran ubat dan strategi kejuruteraan tisu.

“Secara keseluruhannya, BBB assembleloid mewakili teknologi revolusioner dengan implikasi luas untuk neurosains, penemuan ubat dan perubatan yang diperibadikan,” kata Guo.