Para saintis telah menemui punca baru yang penting bagi penyakit radang usus

Para saintis dari Institut Francis Crick di London telah mengenal pasti mekanisme genetik yang mendasari perkembangan penyakit radang usus (IBD) dan keadaan autoimun atau keradangan lain, dan mengenal pasti ubat sedia ada yang boleh menyasarkan laluan ini.

Kajian persatuan genom sebelumnya mengenai IBD dan beberapa penyakit radang dan autoimun lain telah mengenal pasti varian dalam kawasan tertentu genom yang dikaitkan dengan keadaan ini. Peranan mereka dalam penyakit ini tidak jelas kerana bahagian genom ini adalah "gurun gen," yang mengandungi regangan DNA tanpa pengekodan. Di sana, mereka menemui regangan DNA yang meningkatkan jumlah protein yang dibuat oleh gen berdekatan; penambah ini hanya diterjemahkan dalam makrofaj, sel imun dengan fungsi penting dalam IBD.

Pada asasnya, ia meningkatkan aktiviti gen yang dipanggil ETS2, gen yang agak jauh daripada regangan DNA yang saintis telah dapati diperlukan untuk hampir semua fungsi keradangan makrofaj, termasuk beberapa yang secara langsung menyumbang kepada kerosakan tisu dalam IBD. Peningkatan aktiviti ETS2 dalam makrofaj menjadikan mereka kelihatan seperti sel radang dalam pesakit IBD.

Hasilnya diterbitkan dalam jurnal Nature.

Tiada ubat yang secara langsung menyekat ETS2, tetapi penyelidik mendapati bahawa perencat MEK - ubat yang boleh digunakan untuk merawat kanser - menyasarkan bahagian lain laluan dan mengurangkan keradangan dalam makrofaj dan sampel usus daripada pesakit IBD.

Penemuan ini boleh membantu mengenal pasti ubat-ubatan dan sasaran untuk rawatan IBD, yang secara sejarahnya sukar.

Bagaimanakah IBD berfungsi dalam sistem imun? Penyakit radang usus (IBD), yang merangkumi kolitis ulseratif dan penyakit Crohn, menyebabkan keradangan pada saluran penghadaman, yang membawa kepada pelbagai gejala, termasuk sakit, cirit-birit, dan, kurang biasa, sembelit, penurunan berat badan dan masalah menyerap nutrien. Dianggarkan 6 juta orang di seluruh dunia mempunyai IBD, dan kira-kira 3 juta orang di Amerika Syarikat mempunyai keadaan itu, menurut Pusat Kawalan dan Pencegahan Penyakit (CDC). Punca asas belum ditentukan, tetapi penyelidikan baru-baru ini mencadangkan hubungan antara genetik, diet, dan mikrobiota usus yang boleh membawa kepada perkembangan IBD.

Hanya kira-kira 10% ubat untuk penyakit radang atau autoimun yang memasuki perkembangan klinikal ini diluluskan sepenuhnya untuk rawatan, yang menurut penyelidik di sebalik kertas kerja itu mencerminkan kurangnya pemahaman tentang cara penyakit ini berfungsi. Ini mendorong penyelidikan mereka untuk melihat bagaimana laluan genetik mungkin menyumbang kepada perkembangan penyakit ini.

Ruslan Medzhitov, PhD, profesor imunobiologi di Sekolah Perubatan Yale, memberitahu Medical News Today bahawa penemuan penyelidik mewakili langkah ke hadapan yang sangat penting dalam mengenal pasti dan menyasarkan varian genetik yang boleh menyebabkan IBD dan masalah perubatan lain.

"Kajian yang mencari persatuan genetik dengan penyakit tertentu sering menemui isyarat (varian genomik) yang tidak sepadan dengan mana-mana gen tertentu. Ini menjadikannya sangat sukar untuk memikirkan bagaimana varian ini mempengaruhi perkembangan penyakit. Dalam kes ini, varian genetik sedemikian dikaitkan dengan kawasan genom di mana regangan panjang DNA tidak mempunyai gen (yang dipanggil "gurun gen").

"Dalam kajian ini, saintis dapat menemui bahawa varian genetik ini, yang diketahui dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit radang usus (IBD), menjejaskan kawasan DNA yang mengawal ekspresi gen (dipanggil ETS2) terletak jauh daripada varian. Ini adalah penemuan penting pertama - menghubungkan mutasi "tanpa nama" kepada gen tertentu. Kedua, mereka menunjukkan bahawa peningkatan fungsi makrofag ETS, yang menggalakkan fungsi keradangan ETS. menyumbang kepada pembangunan IBD." - Ruslan Medzhitov, PhD

Şebnem Ünlüisler, seorang jurutera genetik di London Institute of Regeneration, memberitahu Medical News Today bahawa walaupun kajian itu adalah satu langkah ke hadapan dalam memahami bagaimana penyakit radang atau autoimun berfungsi, ujian penemuan yang lebih besar diperlukan.

"Kajian itu menyerlahkan peranan penting untuk gen ETS2 dalam pengantaraan keradangan dalam makrofaj, terutamanya dalam konteks penyakit radang usus (IBD). Dengan mengenal pasti penambah khusus di padang pasir gen yang mengawal ETS2, kajian itu memberikan pemahaman yang lebih mendalam tentang bagaimana variasi genetik boleh menyumbang kepada keadaan keradangan kronik, "kata Junluishler.

"Satu kelemahan yang berpotensi ialah eksperimen kajian kebanyakannya dijalankan dalam keadaan makmal terkawal, yang mungkin tidak meniru sepenuhnya persekitaran kompleks organisma hidup. Sampel yang lebih pelbagai dan lebih besar boleh membantu mengesahkan penemuan," tambahnya.

Bolehkah IBD dikurangkan dengan ubat sedia ada? "IBD ialah penyakit kompleks di mana banyak gen menyumbang dalam cara yang berbeza. Laluan tertentu ini mungkin relevan untuk subset pesakit IBD," kata Medzhitov. "Tetapi implikasi yang lebih luas ialah pendekatan yang digunakan di sini mungkin boleh digunakan untuk kes lain di mana varian genetik mempunyai hubungan mekanistik yang tidak diketahui dengan penyakit ini (dan bukan hanya IBD)."

Junluishler berkata bahawa dengan penggunaan lebih luas penemuan penyelidik, keupayaan untuk memerangi penyakit autoimun boleh meningkat dengan ketara. Bagaimanapun, beliau mengingatkan bahawa sifat halus penyakit tersebut dan laluannya dalam badan boleh menjadikan rawatan lebih mencabar.

"Sekiranya penemuan ini terbukti boleh digunakan secara meluas, ia boleh membawa kepada terapi baharu yang menyasarkan ETS2, yang berpotensi mengurangkan keradangan dengan lebih berkesan dan dengan kesan sampingan yang lebih sedikit daripada rawatan semasa. Bagaimanapun, menyasarkan ETS2 boleh mencabar dan memerlukan reka bentuk yang teliti untuk mengelakkan kesan yang tidak diingini pada fungsi lain dalam badan, "katanya.